Redox Biology：髓过氧物酶的治疗抑制稳定原有的高危动脉粥样硬化斑块

现在普遍认为炎症可以调节动脉粥样硬化斑块的生物学特性，并有助于斑块的不稳定。促炎酶髓过氧化物酶(MPO)产生高活性的次氯酸盐，有助于针对吞噬的病原体的天然免疫反应。然而，高达30%的细胞MPO可以释放到细胞外空间，在那里这种酶可能导致有害的氧化组织损伤，这与动脉粥样硬化、斑块不稳定、侵蚀和破裂有关。

反映这一点的是，20多年前报道的免疫组织化学研究在人类破裂和侵蚀的斑块以及动脉粥样硬化性病变中发现了表达MPO的免疫细胞和次氯酸盐修饰的蛋白。尽管如此，这一领域的一个关键空白是缺乏关于斑块内MPO活性在人类动脉粥样硬化形成和斑块稳定性中所起作用的直接和定量信息。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102532

近日，来自悉尼大学的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为“Therapeutic inhibition of MPO stabilizes pre-existing high risk atherosclerotic plaque”的文章，该研究发现表明，在斑块不稳定的临床前模型中，抑制动脉MPO活性可以将不稳定的动脉粥样硬化病变转化为稳定的动脉粥样硬化病变，并突出了抑制MPO在高危患者管理和开发新的心血管疾病保护策略方面的潜在治疗效力。

目前还没有成熟的治疗方法来治疗高危患者的不稳定动脉粥样硬化病变，这些病变容易破裂，并可能导致血栓形成、突然的动脉闭塞和严重的梗塞。容易破裂的非闭塞斑块不是狭窄的，而是通常富含炎症细胞，并有一层薄薄的纤维帽。

以前报道过，在斑块不稳定的串联狭窄(TS)小鼠模型中，用自杀抑制剂AZM198抑制促炎酶髓过氧化物酶(MPO)可以防止不稳定斑块的形成。然而，在之前的研究中，AZM198是在不稳定斑块出现之前在动物身上使用的，因此它没有测试易患动脉粥样硬化的高危患者存在的重要的未满足的临床需求。

因此，在目前的研究中，研究者使用斑块不稳定的小鼠模型，询问AZM198对MPO的药理抑制是否可以在介入性环境中稳定先前存在的不稳定病变。应用双-5-羟色胺-DTPA-Gd对动脉MPO活性的体内分子磁共振成像和组织学分析显示，TS术后一周动脉MPO活性升高，而TS术后两周出现不稳定病变。

对有不稳定斑块的动物用AZM198治疗一周或五周。短期和长期干预都有效地抑制了动脉MPO活性和增加了纤维帽厚度，这表明斑块表型更稳定。在AZM198不影响动脉Ly6B.2+、CD68+细胞和MPO蛋白含量的情况下，观察到斑块的稳定。

药物抑制动脉MPO活性稳定先前不稳定的斑块

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102532

总体而言，这些观察结果，加上成功的基于2-硫代黄嘌呤的MPO抑制剂的I期研究，表明抑制MPO活性可能代表着一种有效的治疗方法，可以减轻高危动脉粥样硬化性疾病患者的动脉炎症。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Weiyu Chen et al. Therapeutic inhibition of MPO stabilizes pre-existing high risk atherosclerotic plaque. Redox Biol. 2022 Dec; 58:102532. doi: 10.1016/j.redox.2022.102532.