Signal Transduction and Targeted Therapy: 非酒精性脂肪肝/脂肪性肝炎(NAFL/NASH)的靶向治疗和新的信号通路

肝脏脂肪变性(脂肪肝)是世界上最常见的慢性肝病之一，影响全球约四分之一的人口，预计到2030年将成为肝移植的主要适应症，对全球健康构成重大负担。根据饮酒史，脂肪肝被人为地分为两种常见形式：酒精性肝病(ALD)和非酒精性脂肪肝/脂肪肝(NAFL/NASH)。

ALD的定义是与大量饮酒相关的肝脏脂肪变性，而NAFL是一个通用术语，包括一系列具有不同损伤严重程度和随之而来的纤维化的肝脏疾病。其中，肝脏脂肪变性被称为NAFL，其定义为占肝脏重量5%-10%的脂肪成分。NASH与炎症和纤维化有关，可发展为肝硬变和肝细胞癌。约20%的NAFL患者发展为NASH，超过40%的NASH患者进展为纤维化。然而，在没有肝硬变的情况下，肝细胞癌也可能发生。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-022-01119-3

近日，来自中国海洋大学的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Targeted therapeutics and novel signaling pathways in non-alcohol-associated fatty liver/steatohepatitis (NAFL/NASH)”的综述性文章。

非酒精性脂肪肝/脂肪性肝炎(NAFL/NASH)已成为全球肝病的主要病因。NASH是NAFL的一种高级形式，可以是进行性的，更容易发展为肝硬变和肝细胞癌。目前，生活方式干预是预防和控制NAFL而不发生纤维化的最基本和最有效的策略。

虽然针对NAFL/NASH的治疗药物仍然有限，但在阐明发病机制和确定治疗靶点方面取得了越来越大的进展。在这篇综述中，研究者讨论了病因学和预期治疗靶点的最新进展，以及前/临床试验和专利中的候选药理，重点是糖尿病、肝脂代谢、炎症和纤维化。

重要的是，越来越多的证据表明，NAFL/NASH的发病机制是由肠道-肝轴的破坏和微生物衍生的代谢产物驱动的。在NAFL/NASH的发展过程中，细胞外小泡(EVS)作为信号介质，导致脂质堆积、巨噬细胞和肝星状细胞活化，进一步促进炎症和肝纤维化的进展。

靶向肠道微生物区系或EVS可作为治疗NAFL/NASH的新策略。最后，其他机制，如细胞疗法和遗传方法，也具有巨大的治疗潜力。合并不同机制的药物和个体化用药可能会提高疗效，使NAFL/NASH患者更好地受益。

肝纤维化中的干细胞治疗

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-022-01119-3

NAFL/NASH患病率的增加和全球健康负担的增加引起了对NAFL/NASH患者治疗的集中研究和兴趣。尽管已经确定了许多病理生理机制和遗传变异，但仍没有批准的药物用于治疗NAFL/NASH。然而，一些临床试验已经在组织学证明的NAFL/NASH方面取得了有希望的改善，这鼓励研究人员和制药行业进一步开发安全和持久的治疗策略。

此外，考虑到NAFL/NASH发病机制的复杂性，不同机制的药物协同使用和个性化的治疗方案可能会更好地造福患者，特别是改变生活方式和药物干预的结合。针对肠道微生物组和干细胞治疗的新药，如ASO和RNAi，也被证明具有治疗NASH的潜力，需要进一步探索。

此外，应彻底进行标准化的临床试验和量身定制的动物模型，以提高新治疗应用的临床成功率。综上所述，未来的研究需要更好地了解NAFL/NASH发展过程中肝脏代谢、炎症反应和损伤的致病机制，目标是安全和一致的改善。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Xiaohan Xu et al. Targeted therapeutics and novel signaling pathways in non-alcohol-associated fatty liver/steatohepatitis (NAFL/NASH). Signal Transduct Target Ther. 2022 Aug 13;7(1):287. doi: 10.1038/s41392-022-01119-3.