罕见T细胞新发现！Science：科学家发现与人类免疫性障碍相关的罕见辅助T细胞类型，解锁免疫疾病治疗新途径

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“An atlas of transcribed enhancers across helper T cell diversity for decoding human diseases”的研究报告中，来自日本RIKEN综合医学科学中心等机构的科学家们通过研究发现了与人类免疫性障碍相关疾病，包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、哮喘等的多种罕见辅助T细胞。

文章中，研究人员采用了一种新开发的名为ReapTEC的技术，其能在罕见的T细胞亚型中识别出与特定免疫障碍相关的基因增强子，这一开创性的T细胞图谱是公开发布的，有望加速开发治疗免疫介导人类疾病的新型药物疗法。

辅助T细胞，作为免疫系统中的关键角色，负责识别病原体并调控机体免疫反应。而异常的T细胞功能，就是诸多免疫介导疾病的根本原因，它们在自身免疫性疾病中错误地攻击机体健康组织，例如过敏反应中，患者的T细胞就对环境中的无害物质如花粉等产生过度应答。尽管已知存在多种常见T细胞类型，但近期研究提示，罕见和特殊的T细胞亚群可能与免疫介导疾病紧密相关。

在包括T细胞在内的所有细胞中都存在称之为“增强子”（enhancers）的DNA区域，它们不编码蛋白质，而是编码小片段RNA，以增强其他基因的表达。因此，T细胞增强子的变异可导致基因表达差异，进而影响T细胞功能。并且，一些增强子具有双向性，即两条DNA链均可作为增强子RNA的模板。

因此，研究人员通过联合研究开发了新型ReapTEC技术，旨在探索双向T细胞增强子与免疫疾病之间的联系。通过对约100万个人类T细胞的深入分析，研究者们鉴定了若干罕见T细胞类型，占比不足5%，并利用ReapTEC技术，识别出近6.3万个活性双向增强子。为了探究这些增强子是否与免疫疾病相关，研究者结合了全基因组关联性研究（GWAS）的数据，该研究揭示了与多种免疫疾病相关的遗传变异，即单核苷酸多态性（SNPs）。

科学家发现与人类多种免疫障碍相关的新型T细胞和基因

图片来源：Science (2024). DOI:10.1126/science.add8394

当研究人员将GWAS数据与ReapTEC分析的结果相融合后发现，与免疫介导疾病相关的遗传突变，通常位于罕见T细胞的双向增强子DNA区域内，而神经系统疾病相关突变则不具备类似模式，表明这些罕见T细胞中的双向增强子可能特异性地与免疫介导疾病相关联。

通过进一步深入分析数据，研究人员发现，某些罕见T细胞中的单一增强子可能与特定免疫疾病直接相关。在6.3万个双向增强子中，研究者确认了606个增强子包含与18种免疫介导疾病相关的单核苷酸多态性。通过这一发现，研究者还识别了部分潜在的疾病相关增强子靶点基因，例如，激活包含与炎性肠病相关的遗传突变的增强子，产生的增强子RNA可诱导IL7R基因的上调。

研究者Murakawa表示：“短期内，我们开发了一种创新的基因组学方法，可供全球科研人员使用，通过此方法，我们发现了新型辅助T细胞及与免疫障碍相关的基因。我们期望这一成果能增进对人类免疫介导疾病背后独特遗传机制的理解。从长远看，我们计划进一步研究以鉴定新型分子，并将其用于治疗免疫介导疾病。”

总之，本文研究构建了一个整合并阐释CD4⁺ T细胞多样性与免疫介导疾病遗传风险的新型平台。尽管3'单细胞RNA测序技术已被广泛用于单细胞基因表达分析，本文研究凸显了5'单细胞RNA测序技术的优势。研究者期待他们开发的多模态图谱在解析突变到功能挑战方面展现出巨大潜力。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

AKIKO OGUCHI,AKARI SUZUKI,SHUICHIRO KOMATSU, et al. An atlas of transcribed enhancers across helper T cell diversity for decoding human diseases, Science (2024). DOI:10.1126/science.add8394