Nature 子刊：CD74支持调节性T细胞在肿瘤中的积聚和功能

调节性T细胞(Tregs)构成了一个异质群体，对维持体内平衡和控制免疫反应至关重要。然而，Tregs也会抑制抗肿瘤免疫。Treg的可塑性使它们能够根据组织开发优化的机制，有效地调节免疫反应，从而适应它们所居住的微环境。

然而，Treg对外部信号的适应也可以诱导Treg不稳定，这与从抑制功能到促炎功能的转换有关，并可以导致自身免疫的发展，或者增强抗肿瘤反应。因此，对与单个组织或病理相关的Treg特征的彻底表征应该有助于优化免疫疗法的设计。

对于癌症应用，最佳策略是仅在肿瘤中抑制Treg功能，而在身体其他部位保留Treg功能。沿着这些思路，尽管已经描述了一些与肿瘤相关的Tregs(UmTregs)的分子特征，但umTreg独特的生物标记物的识别和表征仍未得到充分的研究。

利用现有的单细胞RNA转录数据和来自癌症患者的CD4+T细胞的批量RNA测序，我们确定分化簇74(CD74)是TumTregs的特异性生物标记物(手稿正在审查中)。研究发现，与匹配的血液Tregs、肿瘤和血中常规的CD4+T细胞相比，肿瘤Tregs高表达CD74。CD74最初被描述为主要组织相容性复合体II类(MHC-II)的不变链，因此其表达被认为主要限于抗原提呈细胞(APC)。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47981-3

近日，来自法国PSL大学的研究者们在Nature communications杂志上发表了题为“CD74 supports accumulation and function of regulatory T cells in tumors”的文章，该研究揭示了CD74支持调节性T细胞在肿瘤中的积聚和功能。

调节性T细胞(Treg)是在维持免疫稳态中起关键作用的可塑性细胞。Treg主动适应它们所居住的微环境；因此，它们的分子和功能特征因组织和病理而异。在肿瘤方面，Tregs获得的特征仍然缺乏特征性。

在本研究中，研究者观察到人类肿瘤浸润性树突状细胞选择性地过度表达CD74，MHC II类不变链。CD74以前被描述为抗原提呈细胞生物学的调节因子，然而它在Tregs中的功能仍不清楚。

CD74在肿瘤T细胞膜上的表达与肿瘤细胞、外周T细胞和T细胞不同

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47981-3

人初级Tregs的CD74基因缺失表明CD74KO Tregs在其肌动蛋白细胞骨架和细胞内细胞器的组织结构上存在严重缺陷。此外，肿瘤内CD74KO Tregs活性降低，Foxp3表达下降，在肿瘤中低聚集，并且一致地，它们与雌性小鼠临床前模型中加速的肿瘤排斥反应有关。

这些观察结果是肿瘤条件下所特有的，因为在稳定状态下，CD74KO-Treg的表型、存活率和抑制能力在体外和体内都不受影响。因此，CD74成为肿瘤浸润性Tregs的特异性调节因子，并成为干扰T细胞的靶标。

CD74在Tregs转录组和细胞形态发生中的作用

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总体而言，这些观察表明，CD74缺陷将通过调节Treg膜循环、细胞骨架和细胞连接，和/或通过调节Treg转录活性，减少Treg在肿瘤中的积聚，并增强Treg到TJeff的转化。所获得的结果提出了一个问题，即CD74的表达是否可以代表调节肿瘤Tregs的潜在治疗靶点。CD74已经成为Milatuzumab的靶点，Milatuzumab是一种人源化的IgG1k抗CD74封闭单抗，旨在靶向淋巴瘤中的B细胞。然而，这种药物对淋巴瘤细胞的非靶点作用引发了毒性。

在移植了人expTregs和PBMCs的NSG小鼠模型中，肿瘤内和静脉注射Milatuzumab导致肿瘤中expTregs的减少，但没有减少CD4+T细胞，增强了CD74作为肿瘤Treg靶点的兴趣。至于它在肿瘤聚集中的作用，CD74调控T细胞滞留的机制还没有被探索过。或者，如果证实CD74过表达对效应者CD4+和/或CD8+T细胞具有类似的后果，则使用CD74细胞内域设计的CAR-T细胞可以增加T细胞在肿瘤中的渗透和积聚。因此，靶向CD74代表了一种治疗靶点，可以根据病理情况积极或消极地调节T细胞在组织中的积聚。（生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Elisa Bonnin et al. CD74 supports accumulation and function of regulatory T cells in tumors. Nat Commun. 2024 May 3;15(1):3749. doi: 10.1038/s41467-024-47981-3.