比利时根特大学：MLKL可以通过坏死依赖和非依赖功能影响肿瘤的发展和转移
来源：生物谷 2021-05-20 15:02
2021年5月20日讯/生物谷BIOON/---比利时根特大学研究者在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为"MLKL in cancer： more than a necroptosis regulator"的综述。MLKL是坏死的刽子手，一个RIPK3依赖的过程。坏死可能作为一种肿瘤抑制机制，并作为凋亡抵抗的备用
2021年5月20日讯/生物谷BIOON/---比利时根特大学研究者在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为"MLKL in cancer： more than a necroptosis regulator"的综述。MLKL是坏死的刽子手，一个RIPK3依赖的过程。坏死可能作为一种肿瘤抑制机制，并作为凋亡抵抗的备用细胞死亡方式。坏死会引发炎症，刺激肿瘤生长。一些癌症通过RIPK3的表观沉默抑制坏死。MLKL在癌症中的表达是可变的，但迄今为止没有关于MLKL的表观遗传沉默机制的报道。MLKL在肿瘤发展和转移中的调控和确切作用尚不清楚。MLKL的亚细胞功能如受体/配体降解和内体转运可能独立于RIPK3运行。
图片来源：Sofie Martens et al. Cell Death Differ. 2021 May 5. doi： 10.1038/s41418-021-00785-0.
坏死是一种被调节的坏死，是由受体相互作用蛋白激酶3 (RIPK3)的激酶活性与其他包含rhim1的蛋白(如RIPK1、TRIF或ZBP1)的激酶活性共同引发的，在感染和炎症过程中依赖刺激。混合谱系激酶结构域样(MLKL)假激酶被确定为RIPK3的下游靶点和坏死执行的最终效应。哪个rhim结构域的蛋白将招募和激活RIPK3，取决于被触发的信号受体的类型。典型的坏死途径由TNF受体家族配体(如TNF、TRAIL、TL1A)启动，需要RIPK1激酶活性，然后招募和激活RIPK3， RIPK3通过丝氨酸依赖性磷酸化激活MLKL。各种刺激，如死亡受体配体(如TNF)、病原体相关分子模式(如LPS)和干扰素(IFN)通过不同的途径诱导坏死，这些途径涉及不同的rhimdomain -containing蛋白，如RIPK1、TRIF和ZBP1。所有这些都集中在ripk3介导的单一已知坏死刽子手的激活上，即MLKL。
MLKL依赖ripk3的磷酸化导致了MLKL从细胞质到不同细胞膜的构象开关和易位，包括质膜，在质膜上导致膜完整性的丧失并最终坏死死亡。RIPK3和MLKL构成了核心的坏死机制，而RIPK1通过其支架功能作为一个必要的生存因子，并通过其激酶活性作为坏死(以及某些类型的凋亡)的中介，具有双重功能。RIPK1激酶的活性是否介导凋亡或坏死取决于caspase-8活性的失活，caspase-8是一种坏死的负调控因子。坏死涉及从退行性疾病到炎症性疾病的许多疾病，因为它的溶解性细胞死亡引起炎症。它可能与癌症有关是一个激烈的研究和讨论的话题。
肿瘤坏死是一把双刃剑。坏死作为一种后备细胞死亡机制的发现，引发了获得凋亡耐药性的癌细胞治疗靶点坏死的概念。另一方面，坏死作为细胞死亡的一种炎症/免疫原性模式，可以潜在地促进肿瘤生长和转移或增强抗肿瘤免疫。RIPK3作为MLKL的上游激酶已被广泛研究，但MLKL的确切作用及其在肿瘤发生转移中的调控尚不清楚。目前关于MLKL在癌症中的作用的文献很少，而且是支离破碎和有争议的。MLKL及其在癌症中的作用已被专门讨论在坏死的背景下，因为已知的细胞死亡和癌症之间的联系。然而，最近MLKL除坏死外的其他功能也被报道，如受体/配体内化、内体转运、EV和外泌体形成。因此，在这篇综述中，作者重点描述了MLKL的这些细胞死亡无关的功能上，以深入了解该蛋白的多效性。
多重刺激可导致坏死
图片来源：Sofie Martens et al. Cell Death Differ. 2021 May 5. doi： 10.1038/s41418-021-00785-0.
混合系激酶结构域样蛋白(MLKL)作为坏死的刽子手出现，这是一种ripk3依赖的调控坏死形式。逃避细胞死亡是癌症的特征之一。除了凋亡外，一些癌症还通过RIPK3表达的表观沉默来抑制坏死相关的机制。相反，由癌细胞引起的坏死引起的炎症可以促进肿瘤的生长。最近，MLKL与坏死无关的功能在受体内化、配体-受体降解、内体运输、细胞外囊泡形成、自噬、核功能、轴突修复、中性粒细胞胞外陷阱(NET)形成和炎症小体调节等方面被阐明。关于MLKL在癌症中的确切作用以及其中一些功能是否参与了癌症的发展和转移，目前知之甚少。在这里，作者讨论了目前关于MLKL的知识和争议，它的结构，坏死无关的功能，表达，突变，以及它作为癌前或抗癌因子的潜在作用。MLKL表达模式分析显示，MLKL在I/II型干扰素、炎症和组织损伤条件下上调。总之，MLKL可能通过坏死依赖和非依赖功能影响癌症的发展和转移。(生物谷 Bioon.com)
参考资料
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