核酸研究：超级增强子驱动的lncRNA-Daw通过激活Wnt/b-catenin途径促进肝癌细胞增殖

长非编码RNA(LncRNAs)在多种肿瘤中的异常表达已有报道。然而，超级增强子介导的潜在机制仍然不清楚。在这里，作者试图定义一种名为lncRNA-Daw的新型lncRNA在肿瘤发生中的作用。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.10.028.

肝癌的发生被认为是一个复杂的、多步骤的过程，包括人类基因组内的遗传和表观遗传改变。许多癌基因，包括c-myc、RAF1、CCND1、AKT和ERBB2，在人类多种癌症类型中经常被扩增，提示基因扩增是肝癌发生过程中发生在遗传格局改变中的一个重要事件。

与其他实体瘤相似，在肝癌中也经常检测到基因组DNA拷贝数的扩增，包括20q13.12的扩增。既往研究表明，20q13.12片段的获得与肝癌患者的肝转移、总生存期及不良预后显著相关。通过阵列比较基因组杂交(ACGH)结合肝癌患者20q13.12-13.33位点的表达数据，筛选出一组与20q13.12-13.33增益相关的候选基因。

RNF114还表现出频繁的拷贝数扩增，并且在各种人类癌症类型中普遍上调，这表明它在肝癌发生过程中具有致癌潜力。此外，除了在癌症发生中起重要作用外，20q13.12区域还与几种人类疾病有关，如II型糖尿病和肥胖症。

研究发现，该基因组位点含有新的启动子和远端调控元件，可能在糖尿病和肥胖症的发生发展中起作用。综上所述，这些发现强调了20q13.12区域在促进癌症进展和维持细胞内稳态平衡协调方面的生理和病理重要性。

在本研究中，作者鉴定了一个来自20q13.12区域的新的lncRNA，命名为lncRNA-Daw。与以往的细胞遗传学研究一致，在肝癌组织中，lncRNA-Daw经常上调。随后的高通量筛选和功能研究证实Wnt2是lncRNA-Daw介导其致癌功能的重要靶点。WNT2是WNT家族的一员，在协调多种生物事件中起着关键作用。在小鼠中，Wnt2对于胎盘的正常血管化是必不可少的，大约50%的Wnt2缺陷小鼠因血管缺陷而死于围产期。

全基因组高通量测序数据的最新进展揭示了哺乳动物转录本中丰富的lncRNA元件。令人惊讶的是，许多lncRNA似乎没有编码蛋白质的基因保守。因此，由于缺乏功能研究和序列保守，准确预测lncRNAs在生理或病理条件下的功能是一个巨大的挑战。然而，最近在RNA二级结构上的突破表明了LncRNAs中二级结构元件的重要性。

根据结果，作者证明了lncRNA-Daw可以减轻EZH2对Wnt2启动子的抑制作用，最终导致Wnt2的转录激活。作为PRC2的核心成分，EZH2通过催化组蛋白H3在赖氨酸27位加甲基，从而在表观遗传学上沉默其靶基因的转录。

LncRNA-Daw/EZH2/WNT2轴的假设模型

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.10.028

总之，作者的研究揭示了一个以前未知的lncRNA在肝癌中的致癌作用。LncRNA-Daw是一种富含肝脏的LncRNA，在肝癌组织中经常上调。随后的功能研究表明，过表达的lncRNA-Daw显著促进了肿瘤的生长和活动性肿瘤的转移。

进一步的研究揭示了lncRNA-Daw通过拮抗EZH2功能，最终激活Wnt/b-catenin通路，从而降低PRC2介导的Wnt2的抑制，从而导致肿瘤发生的分子机制。这一发现可能对肝癌发生的分子机制提供机械性的见解，而lncRNADAW可能成为肝癌患者的治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Weicheng Liang et al. Super-enhancer-driven lncRNA-DAW promotes liver cancer cell proliferation through activation of Wnt/β-catenin pathway. Mol Ther Nucleic Acids. 2021 Nov 3; 26: 1351-1363. doi: 10.1016/j.omtn.2021.10.028.