Cancer Cell：新研究揭示抗CSF-1R治疗的纤维化反应促进胶质母细胞瘤的复发

在一项新的研究中，来自路德维格癌症研究所的研究人员发现，侵袭性脑癌多形性胶质母细胞瘤（GBM）的复发性肿瘤是从被放疗、手术治疗和免疫疗法等干预措施摧毁的癌前病变的纤维瘢痕中生长出来的。相关研究结果发表在2024年9月9日的Cancer Cell期刊上，论文标题为“Fibrotic response to anti-CSF-1R therapy potentiates glioblastoma recurrence”。

这项研究由路德维格癌症研究所的Johanna Joyce、Spencer Watson和Anoek Zomer领导。它描述了这些纤维瘢痕是如何使肿瘤再生的，并确定了药物靶点以便破坏它们的恶性支持。它还在GBM小鼠模型的临床前实验中证明了联合疗法的有效性。

Joyce说，“我们确定纤维化瘢痕是治疗后GBM复发的关键源头，这表明纤维化瘢痕是如何为肿瘤的重新生长创造一个保护性龛位的。我们的研究结果表明，通过在当前的治疗策略中加入抗纤维化药物来阻断大脑中的瘢痕形成过程，有助于防止GBM复发并改善治疗效果。”

目前非常需要此类干预措施。GBM是成人中最常见、最具侵袭性的脑癌。尽管在开发有效的癌症疗法方面做出了巨大努力，但患者在确诊后的平均预期寿命仍然只有14个月左右。

这项新研究的起源可以追溯到2016年，当时Joyce实验室在Science期刊上报告了他们在小鼠模型中研究克服对一种有前景的治疗GBM的免疫疗法的耐药性的策略（Science, 2016, doi:10.1126/science.aad3018）。这种抑制了集落刺激因子-1受体（CSF-1R）的信号传导的实验性疗法目前正在临床试验中进行评估，它靶向称为巨噬细胞的免疫细胞及其大脑驻留型版本——小胶质细胞，这两种细胞都受到GBM细胞的操纵，以支持肿瘤的生长和存活。

Joyce实验室已证实CSF-1R抑制能将这些免疫细胞重新编程为抗肿瘤状态，从而诱导肿瘤显著消退。然而，正如Science期刊报道的那样，大约一半的小鼠在对这种疗法产生初步反应后出现复发。Joyce说，“最引人注目的是，每次脑瘤在接受免疫疗法后复发，都是在肿瘤原发部位形成的瘢痕旁边重新生长。”

在这项新的研究中，Joyce、Watson、Zomer和他们的同事研究了从接受 GBM 治疗的患者身上获得的肿瘤样本，发现人类在接受治疗后也会出现纤维化瘢痕，而且它同样与肿瘤复发有关。他们还发现，纤维化瘢痕不仅发生在免疫治疗的反应中，还会在手术治疗和放射切除肿瘤后出现。

图片来自Cancer Cell, 2024, doi:10.1016/j.ccell.2024.08.012

为了探索纤维化是如何导致复发的，研究者应用了一整套先进技术来分析纤维化瘢痕的细胞和分子地理学以及复发肿瘤的微环境。这些技术包括分析单个细胞的全局基因表达、全面分析组织中的蛋白质，以及用于组织空间分析的工作流程和人工智能驱动的分析方法，即超重免疫荧光成像（hyperplexed immunofluorescence imaging, HIFI）。HIFI是Watson和Joyce实验室的同事们最近开发的，它允许在组织的宽横截面上同时观察细胞内外的多种分子标志物，从而生成肿瘤微环境的颗粒图。

Watson说，“这些先进的方法结合在一起，使我们能够准确地看到纤维化瘢痕是如何形成的。它们揭示出纤维化是残留癌细胞的一种保护性茧，将它们推入休眠状态，在这种状态下，它们在很大程度上对治疗具有抵抗力。我们发现，纤维化还能使它们免受免疫系统的监视和清除。”

对治疗后组织微环境的综合分析表明，与肿瘤供养血管相关的细胞后代在功能上发生了改变，变得类似于成纤维细胞，即通常参与伤口愈合的纤维生成细胞。

这些血管周围衍生性成纤维细胞样细胞（PDFL）在肿瘤消退区域呈扇形分布，它们在那里介导纤维化瘢痕的生成。研究者发现，这些细胞尤其会被神经炎症和称为细胞因子的免疫因子激活，其中最明显的是一种称为转化生长因子-β（TGF-β）的免疫因子。

Joyce说，“为了了解靶向纤维化瘢痕是否能改善GBM的治疗效果，我们设计了一种治疗方案，利用现有药物阻断TGF-β信号传导并抑制神经炎症，同时结合CSF-1R抑制剂，并利用GBM小鼠模型对其进行了临床前实验评估。我们还将这些额外治疗的时间安排在我们的研究确定的PDFL最大激活期。我们的研究结果表明，与对照组相比，这种联合用药抑制了纤维化瘢痕，减少了存活肿瘤细胞的数量，延长了治疗小鼠的存活时间。”

研究者认为，限制纤维化瘢痕的方法有可能显著改善接受手术治疗、放疗或巨噬细胞靶向疗法的GBM患者的预后。他们指出，进一步的研究可能会为这种联合疗法提供更好的药物靶点。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Spencer S. Watson et al. Fibrotic response to anti-CSF-1R therapy potentiates glioblastoma recurrence. Cancer Cell, 2024, doi:10.1016/j.ccell.2024.08.012.