Science子刊：一类有前景的候选药物可以在多个阶段阻止疟原虫

2019年9月25日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自荷兰、美国、英国、瑞士和西班牙的研究人员通过对起初用于治疗皮肤病牛皮癣的分子进行重新设计，有望开发出一种抵抗疟疾的有效新药。他们对一类称为泛酸酰胺（pantothenamides）的分子进行修饰以提高它们在人体中的稳定性。这类新的化合物阻止疟原虫在受感染的人体中复制和传播给蚊子，并且有效地抵抗对目前可用的药物产生抗药性的疟原虫。相关研究结果发表在2019年9月18日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Antimalarial pantothenamide metabolites target acetyl–coenzyme A biosynthesis in Plasmodium falciparum”。

疟疾是一个主要的全球健康问题，每年约有2.16亿病例和40万人死亡。这种疾病最致命的形式是由恶性疟原虫引起的，这种疟原虫是从被感染的按蚊的叮咬传播给人类的。由于许多疟原虫寄生虫已经对用来抵抗它们的最常见药物产生了抗药性，因此迫切需要有效的新治疗方案。

论文共同作者、宾夕法尼亚州立大学生物化学与分子生物学教授、化学教授Manuel Llinás说，“我们很早就知道泛酸酰胺极其有效地抵抗疟原虫，但是它们在生物体液中变得不稳定，这是因为在它们发挥作用之前，酶会切割它们。在荷兰TropIQ健康科学的KoenDechering和拉德堡德大学医学中心的JoostSchalkwijk的领导下，我们的合作团队发现改变泛酸酰胺分子中的化学键可以阻止这种切割，从而使得它们可以用作一类新的抗疟药。”

该合作团队发现，经过修饰的泛酸酰胺分子不仅在疟原虫在血液中的无性繁殖阶段干扰它们的发育，而且还阻止了疟原虫的有性形式从人类血液传播到蚊子。

Llinás说：“通过阻止疟原虫从受感染的人到蚊子的传播，这些泛酸酰胺可以减少蚊子传染给他人的机会。目前广泛接受的是，下一代抗疟药必须在多个阶段靶向疟原虫，以便治愈感染者所患的这种疾病并阻止它传播给其他人。”

Llinás和宾夕法尼亚州立大学博士后学者Erik Allman在研究时准确地探究了这类化合物中的四个最有效的分子如何杀死疟原虫。具体来说，他们研究了这些化合物如何影响疟原虫在人体血液中生长时的代谢。

该合作团队发现，由于泛酸酰胺分子与必需的维生素B5非常相似，因此它被疟原虫错误地吸收并代谢。这导致分子类似物或者说抗代谢物（antimetabolite）的形成，从而降低了疟原虫中的乙酰辅酶A产生，其中乙酰辅酶A是一种对它的生存至关重要的化合物。

Dechering说：“这类分子的作用机制之前从未使用过。这意味着目前尚不存在对这类药物的抗药性，并且它们有效地抵抗多种形式的疟疾。鉴于疟原虫对抗疟药的抗药性是世界范围内的一个主要问题，我们离突破很近了。”

Llinás说：“泛酸酰胺具有简单的化学性质，因此制造容易且价格便宜，而且我们如今知道它们的作用机制，在进入药物开发之前我们往往并不知道这一点。这使得泛酸酰胺成为进一步开发和最终开展临床试验的极佳候选药物。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Joost Schalkwijk et al. Antimalarial pantothenamide metabolites target acetyl–coenzyme A biosynthesis in Plasmodium falciparum. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aas9917.

2.Promising drug candidate could stop malaria parasites at multiple stages
https://medicalxpress.com/news/2019-09-drug-candidate-malaria-parasites-multiple.html