慢性阻塞性肺疾病新希望！NPJ Regen Med 类器官与细胞外囊泡齐助力：肺成纤维细胞分泌的骨甘蛋白让肺泡上皮修复不再是难题！

在慢性疾病的治疗领域，如何修复受损组织一直是医学研究的关键难题。就拿慢性阻塞性肺疾病（COPD）来说，它作为常见的慢性肺部疾病，严重影响着全球众多患者的生活质量与健康。COPD患者的肺泡隔遭到破坏，肺泡上皮祖细胞修复上皮组织的能力下降，目前却尚无获批药物能有效支持肺组织修复，患者只能在病痛中苦苦挣扎，寻找新疗法迫在眉睫。

近期，发表于NPJ Regen Med的一项研究Fibroblast-derived osteoglycin promotes epithelial cell repair带来了令人振奋的消息。研究团队另辟蹊径，聚焦于肺成纤维细胞分泌的物质，试图从中找到修复肺泡上皮的关键“钥匙”。

在研究中，科研人员利用蛋白质组学引导的药物发现策略，深入探究肺成纤维细胞分泌组。他们发现，肺成纤维细胞分泌的细胞外囊泡（EVs）和可溶性因子（SFs）能够支持肺泡上皮生长。在体外小鼠肺类器官模型实验中，添加MRC5人肺成纤维细胞来源的EVs或SFs后，类器官形成效率显著提高，且这种促进作用呈浓度依赖性。同时，研究还发现，COPD患者肺泡上皮细胞所处的微环境恶劣，香烟烟雾提取物（CSE）会抑制类器官形成，但EVs和SFs能在一定程度上对抗这种负面影响。

图 1：肺成纤维细胞衍生的细胞外囊泡和可溶性因子支持肺泡类器官形成

通过进一步筛选，研究人员在众多潜在因子中锁定了骨甘蛋白（OGN）。OGN在肺成纤维细胞分泌组中脱颖而出，展现出强大的促类器官形成能力，相较于对照组，它能使类器官形成数量增加约75%。进一步研究发现，OGN的表达受香烟烟雾影响，在吸烟小鼠和现吸烟者的肺组织中，OGN表达明显降低。

图 2：蛋白质组学引导的药物发现策略鉴定出骨甘蛋白可诱导类器官形成

深入探究OGN对肺泡上皮生长的作用，结果令人惊喜。无论是在正常培养环境还是存在CSE的环境中，OGN都能促进肺泡上皮祖细胞激活，增加肺泡类器官（SPC⁺）的比例，且不影响类器官大小。在人类COPD IV期类器官和小鼠精密肺切片（PCLS）实验中，OGN同样表现出色，它不仅能增加类器官形成效率，还能有效预防弹性蛋白酶诱导的肺组织损伤。

图 3：骨甘蛋白支持肺泡类器官形成

从作用机制来看，转录组分析表明，OGN可增强上皮细胞的活性氧（ROS）防御机制，上调糖酵解/糖异生、氨基酸生物合成等相关通路，同时促进铁摄取和转运。在成纤维细胞中，OGN能增加Fgf7、Fgf10、Hgf等生长因子的表达，增强上皮-成纤维细胞间的信号交流，进而促进类器官形成。

值得一提的是，研究人员还发现了OGN的活性片段（富含亮氨酸重复区域4-7），其在支持肺泡上皮祖细胞行为方面与全长OGN效果相当。在多种肺损伤模型中，该活性片段表现卓越，能显著减轻小鼠PCLS中弹性蛋白酶诱导的肺损伤，改善小鼠肺功能。

综合来看，这项研究意义重大。肺成纤维细胞通过分泌EVs和SFs支持类器官形成，而OGN及其活性片段在激活肺泡上皮祖细胞、促进肺泡上皮修复方面表现优异，有望成为治疗COPD的新型药物。尽管目前还处于研究阶段，但这一发现为COPD的治疗开辟了新方向，给众多患者带来了新的希望。未来，随着研究的不断深入，或许在不久的将来，COPD患者能迎来更有效的治疗方案，摆脱疾病的困扰，重获健康呼吸。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

van der Koog L, Woest ME, Gorter IC, et al. Fibroblast-derived osteoglycin promotes epithelial cell repair. NPJ Regen Med. 2025;10(1):16. Published 2025 Mar 25. doi:10.1038/s41536-025-00404-3