Cancer Immunol Res：黑色素瘤靶向治疗破冰！科学家找到对抗NRAS突变“开关”

在黑色素瘤治疗领域，NRAS突变型一直被视为是“硬骨头”，约占所有黑色素瘤病例20%-25%的NRAS突变患者，长期以来面临着靶向治疗空缺的困境。当BRAF突变患者已有多种精准靶向药可选时，NRAS突变患者却只能依赖免疫治疗，而一旦免疫治疗失效，他们就几乎无计可施。

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Immunology Research上题为“RAS(ON) multi-selective inhibition drives antitumor immunity in preclinical models of NRAS-mutant melanoma”的研究报告中，来自莫菲特癌症研究中心等机构的科学家们进行的一项突破性研究有望改变这一局面。文章中，研究人员发现，一种名为daraxonrasib（RMC-6236）的新型RAS抑制剂不仅能直接抑制肿瘤生长，还能激活免疫系统，这就为NRAS突变黑色素瘤患者带来了首款靶向治疗的希望。

“顽固”的靶点

RAS基因是人类癌症中最常突变的致癌基因之一，其被称为细胞生长的“主开关”。在正常情况下，RAS蛋白像是一个有自控能力的开关，会在适当的时候开启和关闭；但在癌细胞中，这个开关却被“卡”在了开启状态从而导致细胞不受控制地增殖。研究者表示，三十多年来，科学家们一直梦想着能直接靶向RAS蛋白，但这在技术上极具挑战性，RAS因此被称为不可成药靶点。

NRAS突变黑色素瘤尤其棘手，这类肿瘤通常更具侵袭性，患者预后较差；据统计，晚期NRAS突变黑色素瘤患者的五年生存率显著低于其他亚型。

双重攻击策略

新型RAS抑制剂daraxonrasib属于一类被称为RAS(ON)多选择性抑制剂的药物，与以往只能间接影响RAS信号通路的药物不同，这类药物能直接与处于激活状态（“ON”状态）的RAS蛋白结合，就像是专门为那个“卡住”的开关设计的修复工具。研究显示，这种药物通过双重机制发挥作用，即直接抑制肿瘤细胞的MAPK信号通路同时激活免疫系统对抗癌症。

这就像是对癌细胞实施了内外夹击，既切断了癌细胞的生长信号，又为免疫系统清除了识别障碍。在临床前研究中，使用RMC-7977（daraxonrasib的临床前代表）治疗会导致肿瘤快速消退，并伴随着MHC和PD-L1蛋白的上调，以及CD4+和CD8+T细胞的浸润增加。

免疫系统的关键角色

令人惊讶的是，免疫系统在这种治疗的成败中扮演着决定性角色。研究发现，当研究人员清除实验模型中的CD4+和CD8+T细胞后，药物就失去了治愈肿瘤的能力，这就表明，免疫系统不仅是帮手更是实现长期疗效的关键伙伴。这或许就解释了为什么这种治疗能产生如此持久的反应，其不是在孤军奋战，而是在调动身体自身的防御系统共同作战。

此外，治疗还重构了肿瘤微环境，将髓源性抑制细胞（通常帮助肿瘤逃避免疫攻击）重新编程为抗原呈递表型或许也能进一步增强机体的抗肿瘤免疫反应。

从实验室到临床

最令人鼓舞的证据来自早期临床试验，两名接受daraxonrasib治疗的NRAS突变黑色素瘤患者均观察到了客观临床反应。其中一名患者达到了完全缓解，意味着影像学检查中已检测不到肿瘤；另一名患者则出现了显著肿瘤缩小的部分缓解。研究者表示，这是一个里程碑时刻，因为这是首次有证据表明RAS抑制剂能在这类黑色素瘤患者中发挥作用。

对于那些免疫治疗无效的患者来说，这一进展尤为关键，研究显示，将RAS抑制剂与抗PD-1联合使用或能增强细胞毒性T细胞的浸润并改善对PD-1阻断耐药模型的生存情况。

尽管前景光明，但研究人员保持谨慎乐观，Daraxonrasib目前处于I/Ib期临床试验阶段，主要目标是确定安全性、耐受性和最佳剂量。下一步，药物需要进入II期和III期试验且在更大、更多样化的患者群体中评估其疗效，如果能证明其具有有意义且持久的益处，同时副作用可控，其最终可能获得FDA批准从而成为新的标准治疗。

这个过程需要时间，但对于NRAS突变黑色素瘤患者来说，这是他们等待已久的突破。科学的力量在于将“不可成药”变为“可成药”，正如研究人员所说，我们不仅是在开发一种新药，更是在为曾经无药可用的患者开辟一条新路，随着后期研究的深入，这条道路将越走越宽，为更多患者带来曙光。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Larissa Anastacio Da Costa Carvalho,Nataliya Tovbis Shifrin,Manali S. Phadke，et al. RAS(ON) multi-selective inhibition drives antitumor immunity in preclinical models of NRAS-mutant melanoma, Cancer Immunology Research (2025). DOI:10.1158/2326-6066.cir-25-0744