科学家发现慢性炎症性疼痛药物治疗的潜在靶点

慢性疼痛

来源：本站原创 2022-02-17 17:38

慢性疼痛是由基因转录不适应的变化导致相关回路的功能改变而引起的疾病，影响着世界上相当大比例的人口。然而其治疗方法仍不能令人满意，因此，需要发现新的分子和细胞作为未来治疗干预的新目标。

2022年2月17日讯/慢性疼痛是由基因转录不适应的变化导致相关回路的功能改变而引起的疾病，影响着世界上相当大比例的人口。然而其治疗方法仍不能令人满意，因此，需要发现新的分子和细胞作为未来治疗干预的新目标。此外，慢性疼痛的表观遗传机制以及将疼痛与转录变化和病理敏感性相关联的基因尚不清楚。近日发表在Nat Commun上的一篇题为“Organic anion transporter 1 is an HDAC4-regulated mediator of nociceptive hypersensitivity in mice”的学术论文具体阐明了这一机制。

DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是中枢神经系统适应过程的重要媒介，它们能够将传入的突触活性转化为持久的转录反应。在这项研究中，研究人员研究了HDACs的活动依赖性亚细胞穿梭是否发生在脊髓神经元中，并利用这一特性作为筛选工具，对HDACs进行进一步的功能分析。研究发现，发现IIa级成员HDAC4被脊髓背角神经元的突触活动和持续炎症性疼痛特异性调节，突触活动触发了脊髓神经元中HDAC4的核输出。

图神经元活动和持续的炎症性痛觉触发脊髓神经元中HDAC4的核输出

研究人员进一步分析了体内伤害性感受活动是否影响HDAC4在脊髓神经元中的亚细胞定位，发现在伤害性炎症小鼠模型中，HDAC4亚细胞定位的活性依赖性变化导致了机械超敏反应，而不影响基础或急性敏感性。此外，研究人员认为，痛觉活动介导的HDAC4核排斥可能通过调节脊髓神经元的基因转录来促进中枢敏感化，结果表明，脊髓神经元的核HDAC4改变了痛觉相关基因Ptgs2的表达。

接下来，研究人员研究了活动诱导的HDAC4核排斥与急性痛觉和炎症相关痛觉超敏反应的相关性，研究发现，在背角神经元中核HDAC4减少了长期的伤害性炎症敏感性，但不影响急性或基础性的伤害性感受。转录组分析显示，有机阴离子转运蛋白1 (OAT1)是HDAC4在脊髓背角的靶点，它是一种多特异性阴离子底物和药物的逆向转运蛋白，这种蛋白在肾脏功能中发挥重要作用。此外，功能性实验验证了脊柱表达的OAT1作为痛觉超敏性介质，并证实了其治疗炎症性疼痛的靶向性。

因此，OAT1提供了伤害性感受活性、表观遗传调控的转录和脊髓致敏之间的分子关联，成为持续炎症性疼痛药物治疗的潜在靶点。（生物谷Bioon.com）

参考文献：Litke， C.， Hagenston， A.M.， Kenkel， AK. et al. Organic anion transporter 1 is an HDAC4-regulated mediator of nociceptive hypersensitivity in mice. Nat Commun 13， 875 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41467-022-28357-x

87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流请扫描二维码下载->