Nat Microbiol：利用完整HCMV病毒颗粒的空间蛋白图谱揭示疱疹病毒HCMV如何欺骗人类宿主细胞

疱疹病毒非常狡猾：一旦感染，就永远无法摆脱它。这是因为疱疹病毒会终生潜伏在人体内的某些宿主细胞中。几乎每个成年人都在不知不觉中携带了九种不同的人类疱疹病毒中的至少一种。由于年龄、压力或免疫系统减弱，疱疹病毒可能被重新激活，有时会导致严重的疾病。

疱疹病毒之所以如此成功，是因为它们已经很好地适应了人类，并产生有效的策略来躲避免疫系统。使受感染细胞认为自己没有受到感染或威胁的蛋白在这种伪装中发挥了核心作用。例如，众所周知，每一种疱疹病毒都有一个强大的蛋白质组，这种蛋白质组中的蛋白高度适应宿主，使它能够在感染后立即进行高效复制。

这种复杂的蛋白质组还能确保在已感染的细胞中形成多层颗粒。这些新形成的病毒---也称为病毒颗粒---含有大量病毒蛋白和宿主蛋白。病毒颗粒中心是由核衣壳包裹的病毒 DNA。在核衣壳周围还形成了一层由许多其他蛋白组成的被膜（tegument）。

病毒颗粒在疱疹病毒的再激活过程中发挥作用

无论以何种方式重新激活疱疹病毒，病毒颗粒都是使该病毒在体内再次复制和全身传播的关键。因此，它们是长期休眠（潜伏）后疾病爆发的核心。

然而，人们对这些病毒颗粒的内部结构，尤其是被膜内的蛋白与蛋白之间的相互作用知之甚少。因此，在一项新的研究中，来自德国莱布尼茨分子药理学研究所和柏林夏里特大学的研究人员仔细研究了这些病毒颗粒，特别是人类巨细胞病毒（HCMV）。相关研究结果于2023年8月7日在线发表在Nature Microbiology期刊上，论文标题为“Spatially resolved protein map of intact human cytomegalovirus virions”。

HCMV在人群中的感染率很高，而且非常危险，尤其是对接受移植手术的人和通过母体感染的胎儿。尽管进行了深入研究，但目前还没有一种耐受性良好的抗病毒疗法可以有效控制甚至消灭这种病毒。目前也没有针对这种病毒的疫苗。

图谱显示哪些蛋白相互影响

在这项新的研究中，由莱布尼茨分子药理学研究所的Fan Liu和柏林夏里特大学的Lüder Wiebusch领导的一个研究团队首次绘制了HCMV颗粒内病毒和宿主细胞蛋白之间空间相互作用的详细图谱。他们发现宿主细胞的某些蛋白会被病毒蛋白招募，并在HCMV复制过程中发挥作用。例如，一种名为 UL32 的病毒蛋白会将一种宿主细胞蛋白（蛋白磷酸酶 PP1）招募到病毒颗粒中，以避免与其他不需要的宿主细胞蛋白结合。

莱布尼茨分子药理学研究所病毒学家Boris Bogdanow说，“HCMV本身没有像PP1这样的磷酸酶，所以你可以看到这种病毒利用了宿主细胞的某些蛋白质来高效复制。”

为了逐层研究完整的 HCMV 病毒颗粒中不同蛋白之间的相互作用，这些作者使用了一种叫做交联质谱（cross-linking mass spectrometry）的技术。Liu强调说，“这种方法还能让我们得出这这些宿主细胞蛋白身份的结论。但是交联法的特别之处和独特之处在于，我们可以看到哪些蛋白相互作用之间发生了作用，以及在哪里发生作用。”

完整HCMV病毒颗粒的空间蛋白质组。图片来自Nature Microbiology, 2023, doi:10.1038/s41564-023-01433-8。

这种创新技术从未被用于绘制疱疹病毒颗粒内相互作用的空间分布图谱。有了这些数据，Mohsen Sadeghi 随后在柏林自由大学构建了 HCMV颗粒的计算机模型。这种虚拟模型可以模拟病毒颗粒内的每种蛋白，并以生动的方式将它的生物物理过程进行可视化观察。

Boris Bogdanow对这一成果进行了归类，“这种已确定的蛋白-蛋白相互作用对于更好地理解 HCMV 复杂的生命周期非常重要。反过来，这对于找到靶向 HCMV 的候选抗病毒药物也很重要。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Boris Bogdanow et al. Spatially resolved protein map of intact human cytomegalovirus virions. Nature Microbiology, 2023, doi:10.1038/s41564-023-01433-8.