CircCDYL2通过维持HER2下游信号在乳腺癌中促进曲妥珠单抗耐药性

接受曲妥珠单抗治疗的大约25%的HER2阳性(HER2+)乳腺癌(BC)患者迅速复发。然而，曲妥珠单抗耐药的机制在很大程度上仍不清楚。通过CircRNAs高通量筛选和qRTPCR在不同曲妥珠单抗应答的HER2+乳腺癌组织中鉴定出与曲妥珠单抗耐药相关的CircRNA。通过细胞活力分析、克隆形成实验、EDU实验、患者来源异种移植(PDX)模型和原位动物模型检测曲妥珠单抗耐药相关CircRNA的生物学作用。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-021-01476-7

目前化疗联合抗HER2单克隆抗体如曲妥珠单抗可大大提高HER2阳性乳腺癌患者的生存率。然而，25-30%的HER2+患者在标准治疗后仍有复发，曲妥珠单抗耐药的机制仍很不清楚。近年来，多项研究表明，CircRNAs在包括乳腺癌在内的恶性肿瘤耐药中起重要作用。

例如，据报道，上调的hsa_cic_0006528通过miR-1236-3p/chd4轴在乳腺癌中起阿霉素耐药作用，CircABCB10在乳腺癌中过表达，通过CircRNA/let-7a-5p/dusp7轴参与紫杉醇耐药。重要的是，研究者发现了一种致癌的环状rna，环状rna hsa_circ_0001598，它在调节pd-l1的表达方面发挥了重要作用，导致了乳腺癌中曲妥珠单抗的免疫逃逸和耐药性。

目前，HER2+BC患者对曲妥珠单抗耐药的预测指标很少，作者的研究首次揭示了CircCDYL2和GRB7是调节HER2+乳腺癌曲妥珠单抗敏感性的重要基因。临床数据表明，HER2+乳腺癌患者在标准曲妥珠单抗治疗后具有较短的DFS，其中CircCDYL2的高表达水平。

在体外实验中，CircCDYL2在曲妥珠单抗耐药的HER2+BC细胞中的表达高于亲本细胞。在体内PDX动物实验中，对曲妥珠单抗耐药的HER2+BC患者的肿瘤组织中CircCDYL2的表达高于曲妥珠单抗敏感患者。

重要的是，作者的研究提供了几种逆转曲妥珠单抗耐药性的新策略。首先，在体外实验中，在曲妥珠单抗耐药的HER2+BC细胞中，通过沉默CircCDYL2的表达，增加了曲妥珠单抗的敏感性。在体外PDX动物实验中，沉默CircCDYL2可以逆转曲妥珠单抗对曲妥珠单抗的耐药性。这些结果提示，CircCDYL2是曲妥珠单抗耐药的重要原因，可作为曲妥珠单抗耐药HER2+患者的治疗靶点。

其次，机制研究表明，FAK/GRB7介导的信号通路，包括PI3K/AKT或RAS/ERK信号通路，参与了HER2+BC对曲妥珠单抗的抗性。在本研究中，CircCDYL2是GRB7-FAK复合物形成过程中必不可少的分子。因此，FAK或GRB7抑制剂可提高CircCDYL2高表达的HER2+BC患者对曲妥珠单抗的敏感性，甚至逆转曲妥珠单抗耐药性。

移植瘤Ki-67、P-ERK、ERK、P-AKT和AKT的免疫组化染色及CircCDYL2的ISH检测

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-021-01476-7

综上所述，作者发现了一个在HER2+BC患者曲妥珠单抗耐药中起关键作用的CircRNA CircCDYL2。从机制上，我们证明了CircCDYL2-GRB7-FAK复合体在HER2+乳腺癌细胞中起着关键作用，并促进了HER2+乳腺癌的发展。临床上，CircCDYL2可作为预测HER2+BC患者预后的新分子，作者证实FAK或GRB7抑制剂可用于逆转HER2+BC患者的曲妥珠单抗耐药。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yun Ling et al. circCDYL2 promotes trastuzumab resistance via sustaining HER2 downstream signaling in breast cancer. Mol Cancer. 2022 Jan 3;21(1):8. doi: 10.1186/s12943-021-01476-7.