Neuron：揭示一种调节哺乳动物血脑屏障渗透性的新机制

2022年3月21日讯/生物谷BIOON/---血脑屏障在保护中枢神经系统免受有害细菌、毒素和其他血源性病原体侵害方面发挥着重要作用。血脑屏障由一排紧密的内皮细胞组成，具有半渗透性和高度选择性。它允许小分子和营养物从血液进入中枢神经系统，同时阻止可能导致感染、炎症和其他破坏中枢神经系统微妙平衡的物质。然而，究竟是什么控制了血脑屏障的渗透性（即通透性），这是一个长期困扰着科学家们的问题。美国哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所神经生物学教授Chenghua Gu博士研究了这个问题近十年。

此前，Gu和她的团队确定了一种称为转胞吞作用（transcytosis）的细胞运输系统通过决定分子在血脑屏障上运输的容易程度，在控制血脑屏障的渗透性方面起着关键作用。如今，在一项针对小鼠的新研究中，Gu团队揭示了关于这一过程如何受到调节的更多细节。他们描述了周围环境（即微环境）中的细胞向构成血脑屏障的细胞发出信号的一种机制。他们发现，这种细胞间的交流抑制了转胞吞作用，使血脑屏障的渗透性降低，确保分子不能轻易通过。相关研究结果于2022年3月15日在线发表在Neuron期刊上，论文标题为“Pericyte-to-endothelial cell signaling via vitronectin-integrin regulates blood-CNS barrier”。

Gu说，“我们的研究为更好地理解微环境如何维持血脑屏障以及为何对维持血脑屏障很重要打开了大门，这可以为开发更好的实验室模型来研究血脑屏障提供参考。”

这些作者说，不仅如此，该机制还提供了一种操纵血脑屏障的潜在途径，使其更容易或更难渗透。如果这些发现在进一步的动物研究中得到重现，然后在人类身上得到重现，它们可能会指出治疗疾病或向大脑递送药物的新方法。

微环境很重要

与它的名字可能暗示的相反，血脑屏障不是简单的一堵从物理上阻止有害分子进入中枢神经系统的墙。相反，它的作用更像是一个自我调节的过滤系统，它的通透性根据其组成的内皮细胞的特性而改变。

2014年，Gu和她的团队发现了一个名为Mfsd2a的基因，它抑制了转胞吞作用，即分子在内皮细胞形成的囊泡中穿越血脑屏障的过程。这种抑制通过确保分子不通过内皮细胞运输来保持血脑屏障的完整性。在此基础上，2017年，Gu团队揭示转胞吞作用确实可能是控制血脑屏障通透性的主要机制。

然而，Gu及其同事们猜测这个故事还有更多的内容。他们开始思考血脑屏障的渗透性如何受到周围微环境的影响，这种微环境是由物理上接近中枢神经系统中的血管的细胞组成。更具体地说，他们对包裹在这些血管周围的称为周细胞（pericyte）的邻近神经细胞产生了兴趣。

玻连蛋白对血脑屏障的完整性至关重要，图片来自Neuron, 2022, doi:10.1016/j.neuron.2022.02.017。

论文第一作者Swathi Ayloo解释说，“我们开始询问这种微环境中可能赋予内皮细胞这些屏障特性的细胞是什么。大量历史和其他研究工作促使我们关注周细胞。”

这些作者首先通过RNA数据库筛选出在视网膜和大脑的周细胞中高度表达的基因。他们在周细胞中发现了一个基因，该基因能够制造一种在中枢神经系统的微环境中发现的叫做玻连蛋白（vitronectin）的蛋白。然后，他们转向了视网膜，以测试玻连蛋白在维持血脑屏障中的重要性。Ayloo解释说，视网膜是一种理想的模型系统，因为在小鼠出生后的头几天，血-视网膜屏障（blood-retinal barrier）在视网膜的外缘仍然是可渗透的，但在视网膜的中间是不可渗透的，这就建立了一个简单的对比。

事实证明，在血脑屏障的不可渗透部分，玻连蛋白存在于靠近内皮细胞的微环境中，但在内皮细胞可渗透的血脑屏障外缘却不见了。此外，当这些作者敲除产生玻连蛋白的基因时，血脑屏障就会出现渗漏。

Ayloo说，“这为我们提供了一个舞台，即：好吧，我们知道玻连蛋白对屏障通透性很重要，但它为什么会这样运作，其机制是什么。”

通过在小鼠身上进行的一系列遗传实验，这些作者确定玻连蛋白与内皮细胞中一种叫做整合素α5的受体结合，形成一种信号通路。这种信号通路通过告诉血脑屏障中的内皮细胞保持其膜的张力来抑制转胞吞作用，这就阻止了能够跨越血脑屏障运输分子的囊泡的形成。

Gu说，“当我们着重关注时，这完全是有意义的，因为这种机制基本上是在控制内皮细胞膜的生物物理特性，而这决定了形成这些囊泡的难易程度。”Ayloo补充说，“最重要的一点是，在周细胞和内皮细胞之间存在这种非常活跃的配体-受体信号，你需要这种活跃的相互作用来维持血脑屏障。”

完成整个拼图

Gu将这种微环境（也称为胞外基质）描述为“一个非常神秘的东西”，它存在于所有组织周围，但却极难研究。对她来说，这篇论文不仅揭示了这种微环境中控制血脑屏障通透性的一种特定机制，而且为胞外基质中细胞信号传递的更多研究打开了大门。

此外，胞外基质在神经退行性疾病（如多发性硬化症）中已知会被破坏。Ayloo说，“这是神经退行性疾病的标志性特征之一，所以我认为我们需要做更多胞外基质研究。”她补充说，这种微环境和血脑屏障之间有许多蛋白之间的相互作用需要更好地理解，特别是在疾病的背景下。

了解这种微环境也可以导致更好的实验室模型来研究血脑屏障。Gu解释说，当前这些模型通常只包括内皮细胞，而不包括这种微环境。Gu说，“你不能只是把内皮细胞放在一种体外模型中，并声称这就是血脑屏障。数十亿美元正被花在不准确的模型上。”她补充说，一旦人们确定了这种微环境中影响血脑屏障渗透性的全部蛋白，“我们可以在一种模型中重建这些因子，以更准确地模拟血脑屏障”。

如果这些发现在进一步的实验中得到证实，并最终在人类身上得到证实，那么玻连蛋白和整合素α5之间的特异性相互作用可能为操纵血脑屏障的通透性提供一种新的分子靶标。

Gu估计，大约90%的视网膜疾病与屏障渗漏有关，因此有必要进行治疗，使屏障的渗透性降低---这一点似乎也适用于某些神经退行性疾病。另一方面，在某些情况下，屏障需要暂时变得更为通透性，以便药物能够被递送到大脑中。

Gu说，“通过确定这一基本的分子机制，如今也许我们可以找到靶向这一机制的激动剂来收紧血脑屏障，以及靶向这一机制的抑制剂来打开它。”

也许最重要的是，这项新的研究强调了这种微环境在控制血脑屏障通透性方面的基本作用，并使人们在全面了解血脑屏障如何起作用方面又迈进了一步。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Swathi Ayloo et al. Pericyte-to-endothelial cell signaling via vitronectin-integrin regulates blood-CNS barrier. Neuron, 2022, doi:10.1016/j.neuron.2022.02.017.