Nat Commun:揭示ubH2B与FACT协同作用调控基因转录的分子机制

首都医科大学基础医学院陈萍教授团队与中国科学院合作者在《Nature Communications》上发表题为“H2B ubiquitination recruits FACT to maintain a stable altered nucleosome state for transcriptional activation”的研究论文。该研究揭示了组蛋白H2B的K120位单泛素化修饰促进FACT分子伴侣功能，并招募FACT复合物结合至染色质，与FACT在基因转录激活过程中协同发挥重要作用。首都医科大学基础医学院博士生罗岸峰、中国科学院物理研究所博士生孔敬伟、首都医科大学基础医学院博士后陈俊、中国科学院物理研究所博士后肖雪为该论文的共同第一作者；首都医科大学基础医学院陈萍教授和中国科学院物理研究所李伟研究员为共同通讯作者；该研究同时获得了中国科学院生物物理研究所李国红课题组、物理研究所王鹏业课题组的大力支持。

真核细胞中，基因组DNA被组蛋白包装形成染色质，为所有DNA相关生物过程如基因转录与复制等，提供了结构平台。组蛋白分子伴侣FACT（Facilitates Chromatin Transcription）复合物在真核生物中高度保守，是细胞存活的必要条件。FACT复合物最早由HHMI的Danny Reinberg实验室发现，其在促进RNA Pol II染色质水平上的基因转录延伸中发挥重要作用。随后的研究发现FACT几乎参与所有染色质相关过程，如基因转录、复制、修复等，并在维持染色质全基因组完整性中发挥作用。但是，对于FACT如何与染色质直接互作，进而在不同染色质状态中发挥不同生物学功能的机制仍然不清楚。合作团队前期的研究工作揭示了FACT复合物对核小体具有降低稳定性和维持完整性的双功能调控机制（Mol. Cell 2018）；并揭示组蛋白H2A泛素化修饰不影响FACT分子伴侣功能，但抑制FACT的结合从而阻止其对染色质的调控，最终维持泛素化H2A染色质的稳定状态，在基因转录抑制中发挥作用（JACS 2020，NAR2022）。

该研究在前期工作基础上，进一步阐明了组蛋白H2B泛素化修饰与FACT协同作用的分子机制。研究通过单分子磁镊技术，揭示了组蛋白H2B的K120位单泛素化修饰（ubH2B）可促进FACT将H2A-ubH2B二聚体组装进入染色质，形成ubH2B完整核小体的分子伴侣功能。ubH2B组装进入核小体后，破坏核小体的稳定性，并招募FACT结合到染色质上。有趣的是，结合FACT后的ubH2B核小体因为协同作用，会形成一个稳定可逆的核小体变构状态，在基因转录激活过程中发挥重要作用。全基因组ChIP-seq和RNA-seq数据分析也证实了这一点，富含ubH2B的基因区域同时有更多的FACT复合物富集，并且具有更高的转录水平。进一步的特定基因动态转录水平分析发现，在基因诱导表达的过程中H2B的泛素化水平逐渐上升，FACT复合物随之被逐渐招募到该基因区域激活基因转录。

这一工作从分子水平上明确了H2BK120位泛素化修饰与FACT复合物的互作机制，为深入理解H2B泛素化修饰与FACT复合物在基因转录调控中的作用机制提供新的分子理论基础，也为理解H2B泛素化修饰与FACT调控异常导致相关肿瘤疾病发生发展的机制提供依据。

ubH2B与FACT协同作用调控基因转录的分子机制

该研究受国家自然科学基金优秀青年基金（32022014）、面上基金（31871290、11874414）、重大项目（31991161、21991133）和国家重点研发计划（2017YFA0504202、2018YFE0203302）的资助，并同时得到中国科学院和北京市肿瘤侵袭和转移研究重点实验室等项目的支持。

陈萍，首都医科大学基础医学院教授，博士生导师。主要从事染色质表观遗传调控及其异常导致相关疾病的机制研究，在《Science》《Mol.Cell》《JACS》《NAR》等国际知名期刊发表论文30余篇，先后获得国自然青年、面上及优秀青年项目，科技部国际重大合作项目、中科院“卓越青年科学家”项目和北京市高层次留学人才回国资助等。