《自然》：著名癌基因，有了新功能！科学家发现促癌蛋白会形成“保护泡”，防止癌细胞基因组崩溃

为了给癌细胞保驾护航，某些蛋白真是下足了功夫，比如化身“泡泡”紧紧守护住癌细胞的DNA双链。

德国维尔茨堡大学的Elmar Wolf和Martin Eilers带领团队发现，在肿瘤细胞内，由癌基因myc编码的大量MYC蛋白自发聚集形成中空的球状结构，包围在DNA双链的停滞复制叉或启动子周围，防止多种催化酶的碰撞、减少DNA断裂。

文章于近日发表在《自然》期刊上[1]。

论文首页截图

MYC是由癌基因myc编码的转录因子，能够与RNA聚合酶结合，在细胞生长、增殖、代谢过程中起到关键的调控作用[2]。

在正常细胞中，MYC严格调控转录、DNA复制，并促进DNA损伤修复。一旦MYC过表达，则会诱发一系列细胞应激反应，导致正常细胞化身癌细胞、驱动癌症进展，甚至还会影响癌症治疗效果[2]。

Elmar Wolf和Martin Eilers等人在之前的工作中发现，MYC蛋白在体外会发生多聚化。于是，他们打算看看MYC蛋白在细胞里是否也是如此。

利用荧光标记等技术，研究者们在人骨肉瘤细胞（U2OS）中观察MYC蛋白的分布情况。

结果显示，MYC蛋白在细胞内也会形成多聚体，并围绕在癌细胞核内的不同结构附近。这些多聚体为球状结构，MYC蛋白组成致密外壳，而内部中空，具体形状和直径不一。

c：MYC在肿瘤细胞内聚成一团一团；g：仔细一看，是堆“泡泡”；h：泡泡尺寸

进一步研究表明，当细胞在应激反应下发生转录延伸或mRNA剪接过程中断时，便会导致MYC形成多聚体。不过， MYC聚集在一起并不是为了干它的本职工作——转录，相反，MYC多聚体会破坏RNA聚合体II与转录延伸因子SPT5的结合，从而减弱MYC介导的转录调控作用。

所以，MYC在癌细胞的核内形成这种奇怪的结构，究竟是何居心？

结果显示，这些“泡泡”暗藏玄机，MYC多聚体中还包含着参与DNA复制、DNA双链断裂修复相关的关键蛋白，如BRCA1、FANCD2以及ATR激酶。依靠这组配置，癌细胞中的MYC多聚体成为癌细胞DNA双链的“保镖”。

a-c：MYC多聚体里有这三种蛋白

具体来看，诱导细胞发生应激反应时，复制叉遇到DNA损伤会发生停滞，此时会有多种酶前来救援、拥挤在一起，一旦这些酶之间发生碰撞或互作，则会导致这些本就脆弱的DNA双链结构不稳定。而停滞DNA复制叉周围的MYC多聚体能像泡泡一样将这些酶阻隔开，同时，BRCA1能够保护复制叉不被降解。

另一方面，转录与DNA复制共用同一模板且可以同步进行，此时多种催化酶的碰撞可能会导致转录-复制冲突（TRC）[3]，进而诱导DNA断裂。围绕在高活性启动子附近的MYC多聚体能够起到阻止转录的作用，限制转录本的积累，FANCD2、ATR还可维持染色体稳定。

基于骨肉瘤细胞，研究者们发现，当MYC表达缺失时，可以在这些癌细胞中观察到DNA双链断裂增多。另外，MYC要想形成多聚体，依赖于E3泛素连接酶HUWE1所介导的泛素化修饰。

MYC的本职工作是转录因子，当细胞应激反应时，泛素化修饰导致MYC多聚化，保护DNA双链

总体来说，当细胞的转录或复制过程发生应激反应时，由癌基因myc编码的MYC蛋白不再行使其转录因子的“职责”，而是在癌细胞中形成中空球状结构来保护癌细胞DNA双链。研究者们表示，如果能想办法破坏MYC多聚体，或可为癌症治疗提供些帮助。

参考文献：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-022-05469-4

[2]Das, S. K., Lewis, B. A., & Levens, D. (2022). MYC: a complex problem. Trends in cell biology,S0962-8924(22)00176-3. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2022.07.006

[3]Hamperl, S. & Cimprich, K. A. Conflict resolution in the genome: how transcription and

replication make it work. Cell 167, 1455–1467 (2016).