Science：揭示创伤后应激障碍和重度抑郁障碍中相同和不同的大脑分子失调

要阐明与压力有关的疾病的产生，就必须采用一种全面的方法来研究多种生物过程的交叉点。在一项新的研究中，来自麦克林病院、德克萨斯大学奥斯汀分校和利伯大脑发育研究所的研究人员发现了创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder, PTSD）和重度抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）患者的大脑区域、基因组、细胞类型和血液中既有共同的分子变化，也有不同的分子变化。这些结果可能为新型疗法和生物标志物提供了潜在的途径。相关研究结果发表在2024年5月24日的Science期刊上，论文标题为“Systems biology dissection of PTSD and MDD across brain regions, cell types, and blood”。

论文第一作者兼论文共同通讯作者、麦克林病院神经基因组学与转化生物信息学实验室主任Nikolaos P. Daskalakis医学博士说，“创伤后应激障碍是一种复杂的病理状态。我们必须提取多个大脑区域和分子过程的信息，才能捕捉到起作用的生物网络。”

与压力有关的疾病会随着时间的推移而发展，源于遗传易感性和创伤压力暴露之间相互作用引起的表观遗传学改变。

以前的研究已发现，激素、免疫、甲基组（表观遗传学）和转录组（RNA）等因素大多存在于导致这些疾病的外周样本中，但从创伤后应激障碍患者身上获取死后脑组织的途径有限，这限制了在适当规模上对基于大脑的分子变化进行表征。

论文共同通讯作者、麦克林医院的Kerry Ressler博士说，“我们这项研究的主要目标是解释和整合创伤后应激障碍患者、抑郁症患者和神经正常对照组的死后脑队列中的差异基因和蛋白表达、表观遗传改变和途径活性。我们基本上将回路生物学与强大的多组学工具结合起来，深入研究这些疾病背后的分子病理学特性。”

为此，这些作者分析了231名创伤后应激障碍患者、重度抑郁障碍患者和神经正常对照组受试者的多组学数据，以及来自114名复制队列的114名受试者的多组学数据，以研究三个大脑区域---内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）、海马齿状回（hippocampal dentate gyrus, DG）和杏仁核中央核（central nucleus of the amygdala, CeA）的差异。

他们还对118个mPFC样本进行了单核RNA测序（snRNA-seq），以研究细胞类型的特异性模式，并对5万多名英国生物库参与者的血液蛋白进行了评估，以分离出与压力相关疾病有关的关键生物标志物。

最后，将这些基于大脑的关键疾病过程基因的重叠与基于全基因组关联研究（GWAS）的风险基因进行了比较，以确定创伤后应激障碍和重度抑郁障碍的风险。

在mPFC中，创伤后应激障碍患者和重度抑郁障碍患者的基因表达和外显子都发生了改变，但在表观遗传变化的定位方面却有所不同。进一步的分析表明，童年创伤史和自杀是这两种疾病中分子变异的主要驱动因素。这些作者指出，重度抑郁障碍疾病信号与男性特异性结果的关联性更强，这表明性别差异可能是疾病风险的基础。

图片来自Science, 2024, doi:10.1038/s41588-024-01707-9

不同大脑区域、组学和/或性状的关键疾病相关基因和通路涉及神经元和非神经元细胞中的生物学过程，包括分子调节因子和转录因子，以及涉及免疫功能、代谢、线粒体功能和压力激素信号传导的通路。

德克萨斯大学奥斯汀分校戴尔医学院精神病学与行为科学系系主任Charles B. Nemeroff 说，“了解为什么有些人会患创伤后应激障碍和抑郁症，而有些人不会，这是一项重大挑战。我们发现，患有这些疾病的人的大脑存在分子差异，尤其是在前额叶皮层。这些变化似乎会影响我们的免疫系统、神经系统如何工作，甚至影响我们的压力激素的行为。”

包括Ressler和Daskalakis在内的研究人员今年 4 月在Nature Genetics期刊上发表了一项研究报告，确定了基因组中与创伤后应激障碍有关的 95 个位点（包括 80 个新位点），而且他们的多组学分析发现了 43 个潜在的创伤后应激障碍致病基因（Nature Genetics, 2024, doi:10.1038/s41588-024-01707-9）。

如今，这些作者只能发现关键基因与全球基因组分析研究中涉及的基因之间的有限重叠，这凸显了目前对疾病风险和内在疾病过程之间认识的差距。相比之下，他们发现大脑多组学与血液标志物之间的相关性更大。Daskalakis说，“我们的研究结果支持开发反应大脑信息的血液生物标志物，用于实时分析。”

Ressler 补充说，“这些生物标志物可能有助于克服目前在获取大脑活组织以推进新疗法方面所面临的挑战。”

这项研究的局限性包括死后脑研究中固有的偏差，包括人群选择、临床评估、合并症和生命末期状态。这些作者还提醒说，他们并没有完全描述所有细胞亚型和细胞状态，今后还需要进行研究，以了解不同组学或大脑区域的对比分子信号。

这些作者计划把这个数据库作为未来分析遗传因素如何与环境变量相互作用产生下游疾病效应的基础。

利伯大脑发育研究所临床科学副主任Joel Kleinman博士说，“了解更多创伤后应激障碍和重度抑郁障碍这些疾病在大脑中的分子基础，将为发现更有效的治疗和诊断工具铺平道路。这项研究之所以能够完成，是因为有亲人死于这些疾病的家庭向利伯研究所脑库（Lieber Institute Brain Repository）捐赠了大脑。我们希望我们的研究有朝一日能为那些与这些疾病作斗争的人及其亲人带来解脱。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Nikolaos P. Daskalakis et al. Genome-wide association analyses identify 95 risk loci and provide insights into the neurobiology of post-traumatic stress disorder. Science, 2024, doi:10.1038/s41588-024-01707-9.