Cell：挑战主流观点！一处受损，全身皆兵：交感神经“全身调度”，肾上腺素信号加速肢体再生
来源：iNature 2025-12-12 15:09
这项工作挑战了主要观点，即再生的细胞反应仅限于损伤部位，并认为全身细胞启动是实现局部组织再生的基础步骤。
许多物种在截肢后会再生失去的身体部位。大多数肢体再生研究都集中在直接损伤部位。与此同时，全身损伤反应在很大程度上仍未被探索，但可能对再生至关重要。
2025年10月24日，哈佛大学Jessica L.Whited团队在Cell 在线发表题为Adrenergic signaling coordinates distant and local responses to amputation in axolotl的研究论文，该研究发现了交感神经系统在刺激截肢时全身干细胞激活反应中的作用，从而促进了蝾螈的肢体再生。这种反应是由肾上腺素能信号介导的，它通过α2Α-adrenergic受体协调远端细胞激活反应，并通过β-肾上腺素能受体协调局部再生反应。
α2A-和β-肾上腺素能信号均作用于mTOR信号的上游。值得注意的是，系统激活的蝾螈比原始动物更快地再生四肢，这表明在同类相食或捕食造成伤害的环境中，它们具有潜在的选择优势。
这项工作挑战了主要观点，即再生的细胞反应仅限于损伤部位，并认为全身细胞启动是实现局部组织再生的基础步骤。
在动物王国中，自发替换因受伤或疾病而失去的大块身体部位的能力各不相同。蝾螈，可以再生完整的四肢，但哺乳动物不能。对于蝾螈所经历的选择压力如何塑造了它们非凡的再生特征，人们知之甚少。
此外，尽管在了解蝾螈细胞在截肢部位的分子反应方面取得了进展，但身体其他部位的细胞如何对远端肢体截肢做出反应以及这些反应的含义却很少被探索。然而，这些远端的反应对于理解肢体再生和这一特征的进化可能是重要的，它们可以为未来旨在利用人类潜在再生能力的再生医学方法提供重要的见解。
在蝾螈中，截肢会在许多远端组织中引发全身范围的细胞增殖反应，称之为“系统激活”。即使肢体在实验中被阻止再生，也会发生系统性激活，这表明它不太可能是由再生肢体分泌的生长因子驱动的。然而，刺激系统激活的分子信号仍然未知。
在这项早期的工作中，研究人员还发现了一种控制许多物种细胞生长的古老途径，mTOR，在截肢部位和远处的响应组织中都得到了增强。然而，mTOR信号是否需要蝾螈的系统激活，以及在这种情况下可能调节mTOR的潜在上游信号，仍然未知。
文章模式图（图源自Cell ）
一个进一步的谜团是，控制系统激活的信号通路是否在远端部位是独一无二的，或者它们是否也可能在截肢部位驱动细胞增殖和胚质形成。因此，研究人员试图揭示截肢在美西螈中是如何诱导远端细胞被系统激活的，这些刺激与mTOR信号的关系，以及它们促进损伤部位胚泡形成的潜力。研究人员还旨在揭示系统激活对蝾螈的影响。
该研究发现系统激活为蝾螈的远肢更快地再生做好了准备，这种反应可能与野生蝾螈种群的进化相关。该研究证明了截肢部位和远端反应部位的外周神经支配是系统激活所必需的。
该研究进一步发现，交感神经系统通过α-肾上腺素能信号介导这种依赖性。该研究还发现mTOR信号在这一过程中作用于α-肾上腺素能信号的下游。有趣的是，虽然α-肾上腺素能信号是系统激活所必需的，但β-肾上腺素能信号是可有可无的。然而，β-肾上腺素能信号在截肢部位是肢体再生所必需的，它促进mTOR信号传导、细胞增殖和囊胚形成。
该研究的工作表明，一个共同的信号，肾上腺素能配体去甲肾上腺素，被不同的细胞解释，这取决于它们离截肢部位的远近。在断肢组织中，α2A-和β-肾上腺素能受体的活性都能促进mTOR信号传导和胚祖细胞的增殖，而在身体的其他部位，α-肾上腺素能受体刺激mTOR促进全身激活，从而为蝾螈对未来损伤的增强再生反应做准备。
这些结果强调了对截肢的潜在进化相关反应，可以在其他物种中探索以促进再生治疗。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01125-0
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