Nature子刊: 微环境IL-6抑制细胞毒性化疗产生的抗癌免疫反应

细胞毒性化疗药物主要通过DNA损伤诱导肿瘤细胞凋亡发挥作用，尽管这些药物引起的炎症可以刺激抗癌免疫反应。目前尚不清楚控制这些明显效应和限制体内dna损伤介导的细胞死亡免疫原性反应的机制。利用BCR-ABL+ b细胞急性淋巴母细胞白血病小鼠模型，作者发现肿瘤微环境通过细胞因子IL-6的产生抑制了化疗诱导的抗癌免疫。化疗药物阿霉素通过诱导CD8+ t细胞介导的抗癌反应对IL- 6缺陷小鼠有疗效，同时适度延长野生型荷瘤小鼠的寿命。作者还表明，IL-6 通过抗 PD-L1 阻断抑制免疫检查点抑制的有效性。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26407-4

大多数传统的化疗药物通过干扰影响DNA合成和复制的多种蛋白质来发挥其细胞毒性作用。这些细胞破坏导致基因毒性应激的诱导，导致DNA损伤并最终导致细胞死亡。大多数癌症最初用常规化疗治疗，但是用靶向药物或细胞毒性药物很难完全根除肿瘤。持续性疾病，通常被称为微小残留疾病，导致许多患者的肿瘤最终复发和治疗失败，强调需要找到方法来提高第一线癌症治疗药物的长期疗效。

一些最广泛使用的化疗药物，如阿霉素，已被建议通过刺激免疫原性细胞死亡(ICD)来诱导抗肿瘤免疫。抗癌免疫的产生是一种很有前途的方法来靶向癌症残留疾病，并可导致持久的肿瘤反应。持久的抗癌免疫反应需要抗原识别和佐剂信号，比如那些由细胞应激或死亡引起的信号。免疫刺激化学疗法会刺激促炎信号的释放，包括损伤相关分子模式 (DAMP)。然而，即使在肿瘤抗原存在的环境中，细胞毒性化疗也很少产生持久的抗癌免疫反应。这表明任何来自基因毒性治疗的免疫刺激都是不足或最终被抑制的。但是发生这种情况的机制尚不清楚。

BCR-ABL+ b细胞急性淋巴母细胞白血病(B-ALL)是一种难以治疗的B-ALL亚型，在使用细胞毒性化疗药物联合靶向BCR-ABL激酶抑制剂后，3年总生存率约为50%。ALL的化疗方案大多包括蒽环类药物阿霉素，可促进ICD，具有诱导抗肿瘤免疫的潜力。然而，BCR-ABL+ B-ALL患者在阿霉素治疗后很少经历免疫介导的治愈。免疫逃避是癌症发展的标志，通过肿瘤内在变化和构成肿瘤微环境(TME)的多种免疫和非免疫细胞类型的改变而发生。其中哪些对于抑制对细胞毒性化学疗法的免疫反应至关重要，具有重要意义，并且具有临床前和临床相关性。

化疗有可能通过刺激细胞因子、趋化因子和其他损伤信号的产生来克服有效抗肿瘤免疫反应的一些障碍，这些损伤信号会将免疫细胞招募到TME和最初的先天和适应性免疫反应中。然而，免疫原性化疗只会破坏某些免疫逃避机制。一种有前途的治疗策略是将化疗与免疫检查点蛋白、免疫抑制细胞因子和代谢物如IL-10、IDO和其他影响微环境中免疫细胞活性的趋化因子相结合。同时针对多种TME规避机制可能潜在地改善癌症的治疗。

IL-6是一种多效性细胞因子，常见于多种tme。IL-6参与组织修复和急性期反应的调节，并且在许多情况下对先天性和适应性免疫反应的启动是必不可少的。IL-6与肿瘤的发展和多种癌症类型的治疗耐药性有关，包括通过其对免疫系统的影响。除了其良好的促炎作用，IL-6也被认为具有促分解和抗炎特性，而慢性IL-6活性可以刺激免疫抑制信号，损害强大免疫反应的产生。因此，IL-6在体内产生抗肿瘤免疫反应的最终影响尚不清楚。

阿霉素治疗IL-6KO白血病小鼠后产生T细胞依赖性抗肿瘤免疫

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26407-4

作者之前的研究发现，tme来源的IL-6在化疗后急性诱导，激活癌细胞抗凋亡信号，保护淋巴瘤细胞免于死亡。在这里，作者发现TME产生的IL-6通过抑制抗白血病免疫来调节ALL的化疗疗效。使用ALL的同基因小鼠模型，作者发现野生型肿瘤微环境具有免疫抑制作用。免疫原性化疗药物阿霉素通过直接诱导野生型小鼠肿瘤细胞死亡来延长生存，类似于它对B-ALL患者的影响，但未能促进持久的抗癌免疫。

有趣的是，作者发现用阿霉素治疗IL-6敲除(KO)小鼠可以完全清除白血病细胞，这些小鼠中的大多数都经历了t细胞依赖的抗白血病免疫反应，并发展出持久的免疫记忆。因此，IL-6的存在或缺失通过改变阿霉素的抗癌清除机制来决定阿霉素的有效性，在IL-6缺失的情况下，阿霉素的抗癌清除机制主要是免疫原性的。给结果表明，抑制IL-6可能是一种广泛有效的治疗策略，以促进对标准护理基因毒性药物方案的持久反应。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Eric H. Ben et al. Microenvironmental IL-6 inhibits anti-cancer immune responses generated by cytotoxic chemotherapy. Nat Commun 2021 Oct 28;12(1):6218. doi: 10.1038/s41467-021-26407-4.