Cancer Discov：科学家绘制出与人类前列腺癌相关的遗传性基因突变的活性图谱

前列腺癌是最具遗传性的人类癌症之一，近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Prostate Cancer Transcriptomic Regulation by the Interplay of Germline Risk Alleles, Somatic Mutations, and 3D Genomic Architecture”的研究报告中，来自西南医学中心等机构的科学家们通过研究识别出了影响机体前列腺癌风险的87个遗传性基因突变体的分子功能，而且似乎大多数的遗传突变都会控制原理风险突变自身的基因的活性；这一研究发现或有望帮助研究人员开发出更好地评估癌症风险的方法，并能帮助识别出开发抗癌药物的新型靶点。

研究者Ram Mani说道，从传统上来讲，我们认为基因组中的调节性元件会影响附近基因的表达，但这些风险突变体或风险等位基因似乎能扮演像灯的开关一样的角色，即灯在天花板上，但开关却在房间一边的墙上。相关研究结果还表明，单一的风险等位基因或能帮助调节多个基因的表达。

研究者指出，前列腺癌是最具遗传性的癌症之一，如今科学家们识别出了至少185个常见的前列腺癌风险等位基因或DNA片段，其能通过欧洲血统的家族代代相传，但由于这些等位基因中的绝大多数都位于DNA的非编码区域，这些区域并不含有基因，因此也不会产生蛋白质，那么其是如何影响机体患前列腺癌的风险呢？研究人员并不清楚。此前研究结果表明，其可能会控制基因表达，但哪些基因会受到影响以及其活性是如何被改变的，研究者并不知晓；为了回答这些问题，研究者Main等人利用多种方法识别出了哪些基因或能作为风险等位基因的靶点，研究人员利用来自565份前列腺癌肿瘤数据进行三维图谱技术分析后，结果发现，其中87个风险等位基因或会影响数百个基因的活性。

图片来源：https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article-abstract/12/12/2838/711191/Prostate-Cancer-Transcriptomic-Regulation-by-the?redirectedFrom=fulltext

尽管恶性肿瘤通常发生在前列腺癌的上皮细胞中，但研究人员发现，受影响的基因通常出现在其它组织类型中，包括支持上皮细胞的基质细胞和平滑肌细胞等，大多数的风险等位基因似乎都会改变这些基因的活性，从而就会产生特殊的蛋白质，而这些蛋白质已知会参与到机体发育、细胞凋亡（程序性细胞死亡）和代谢等多个细胞过程的分子途径中。研究者表示，一些等位基因会对其所控制的基因产生相反的活性，比如，一种称之为rs8102476的等位基因同时还会增加一个基因的活性，并且会降低附近另一个基因的活性，这种风险等位基因还与能获得与前列腺癌相关的非遗传性突变的基因产生明显的相互作用，这种相互作用似乎能帮助预测患者机体疾病的侵袭程度。

研究者Mani说道，这些研究结果或能帮助开发针对患者的更好的风险模型以及新型的前列腺癌疗法，目前研究人员迫切需要进行进一步的关联性研究来识别出非欧洲裔人群机体的风险等位基因，以便为更广泛的患者群体定制风险模型和疗法。非洲裔美国男性往往患前列腺癌风险较高，尤其是侵袭性疾病，因此研究人员迫切需要在这一群体以及其他存在健康差异的群体中进行更多的基因组关联性研究，从而了解其风险的性质以及如何帮助降低风险。

综上，本文研究结果阐明了大型连锁区块中人群功能性前列腺癌风险等位基因的特性，并概述了一种新型策略来模拟多维度的基因转录调节机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jiapei Yuan，Kathleen E. Houlahan，Susmita G. Ramanand, et al. Prostate Cancer Transcriptomic Regulation by the Interplay of Germline Risk Alleles, Somatic Mutations, and 3D Genomic Architecture, Cancer Discovery (2022). DOI:10.1158/2159-8290.CD-22-0027