CD：精准肿瘤学进展年终盘点！MSKCC大佬细数有望改变癌症治疗未来的重磅研究！

纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）大咖们对本年度“精准肿瘤学”（Precision Oncology）进展的盘点[1]，把握正在极速前进的癌症精准治疗发展动向！

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逐步攻克“不可成药”靶点

过去几年里，许多既往被视为“不可成药”的靶点，都在被精准治疗药物逐步突破，典型案例就是KRAS突变阳性实体瘤，它的破局则是从KRAS G12C小分子抑制剂开始，这里奇点糕就不再赘述它们攻破KRAS突变的起效机制了，但值得一提的是，一些在研新药（如FMC-376）[2]可能在作用机制上再度创新，同时抑制处于激活和失活状态的KRAS突变蛋白。

虽然近期Sotorasib用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床III期研究数据未获FDA认可，使这位“领头羊”遭遇了沉重打击，但同类药物中的adagrasib、divarasib仍很有发展空间，且它们的探索方向正转向联合治疗，如Adagrasib与PD-1抑制剂联合，一线治疗NSCLC的临床II期研究就疗效可观（ORR=63%，中位DoR及PFS在中位随访8.7个月时均未达到）[3]。

G12C以外的其它KRAS突变，如G12D、G12V等突变类型，已涌现了一些未来可期的在研新药，今年登上《自然》的一项临床前研究也标志着“泛KRAS抑制剂”不再遥远[4]。而在KRAS突变之外，MSKCC研究者们还点出了近年来研究进展颇多的其它“不可成药”靶点，如转录共调节因子YAP、Hippo信号通路、cyclin E1及CDK2等。

创新药“打靶”基因突变，力度精度双升级

针对特定基因变异的激酶抑制剂，一直都是癌症精准治疗的绝对主力，而正如MSKCC大佬们在此次盘点中所描述的一样，“每一年都在涌现药效更强、针对特定激酶异构象选择性更好，或是突变选择性更合理的新型激酶抑制剂药物”，例如靶向成纤维生长因子受体（FGFR）家族的一些在研新药，就在从选择性较弱的泛FGFR抑制，转为针对单个突变进行治疗。

一些已经有药可用的基因变异，靶向治疗药物也正迅速地“长江后浪推前浪”，以新型药物破解早期靶向药物难以应对的治疗耐药、复合突变等难题，较为典型的案例是肺癌中的罕见变异之一——ROS1融合，今年11月获美国FDA批准的新一代ROS1抑制剂repotrectinib，不仅用于初治患者的ORR高达80%，治疗早期ROS1抑制剂（克唑替尼、恩曲替尼）经治患者的ORR也有38%，而EGFR、ALK突变晚期NSCLC中也有不少在研新药有望做到这一点。

扩大已获批靶向药物的适用范围，与开发在研新药同样重要，奇点糕在这里就得拿第二代ALK抑制剂的代表阿来替尼举例了，它用于早期可手术ALK阳性NSCLC患者术后辅助治疗的关键临床III期研究ALINA大获成功，使患者疾病进展或死亡风险大幅下降了76%，可以说是NSCLC围术期靶向治疗的又一个里程碑，还没看大咖盘点视频的快去看~

以蛋白质作为靶标，治疗手段不只一种

对于在各类癌症中突变或过表达的蛋白质靶标，近年来最成功的精准治疗药物当属抗体偶联药物（ADCs），靶向HER2的德曲妥珠单抗简直隔三差五就要上一次头条，而像MET、HER3等靶点也已有了基于单抗乃至双特异性抗体开发的ADC，比如最近凭着惊人出海身价，刷屏奇点糕朋友圈的EGFR x HER3双抗ADC药物BL-B01D1。

蛋白质降解疗法也在2023年卷土重来，标志性事件就是选择性雌激素受体降解剂（SERD）elacestrant获FDA批准治疗HR+晚期乳腺癌，靶向KRAS、EGFR等突变蛋白的新药也在2023年开展了一些临床研究，蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）类新药的潜力同样不容小视。

免疫调节类疗法进展

本次年终盘点没有用多少篇幅提及现有免疫治疗，因为PD-L1表达水平等标志物指导的免疫治疗用药确实够不太上“精准肿瘤学”，但获批治疗微卫星不稳定性高/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）晚期子宫内膜癌的PD-1抑制剂dostarlimab，就算得上精准免疫治疗的成功案例。

而与ADC类药物在起效机制上类似的免疫刺激抗体偶联物（ISAC），则有望把精准免疫治疗再向前推进一步，例如ISAC类新药BDC-1001就以HER2为单抗靶标，搭载Toll样受体7/8（TLR7/8）激动剂以激活局部抗肿瘤应答，但此类药物的抗肿瘤活性还需继续升级，值得关注的还有基于T细胞受体（TCR）或特定癌症新抗原的创新疗法。

ISAC类药物（又称免疫调节型ADC/iADC）的作用机制示意

临床研究设计的“进化论”

随着精准治疗药物的不断涌现和升级换代，临床研究的设计也要相应不断进化，例如针对创新药物量效关系的特殊性，即一些药物在用药剂量低于最大耐受剂量（MTD）时即实现了“疗效饱和”，继续加量反而会弊大于利等问题，FDA肿瘤卓越中心在2021年提出了Optimus计划，以改变创新药临床早期研究格局，解决用药剂量选择和优化中的诸多新问题。

另一种形式的临床研究创新，则是在探索创新药与已有药物的联合治疗时，通过引入“导入期”（Lead-in Period）的方法快速评估创新药的安全性、药代和药动数据，然后跳过既往临床早期研究必经的创新药单用部分，直接快进到联合治疗阶段，有望增敏多种现有靶向药的SHP2抑制剂，就在临床早期研究中采用了这种创新模式。

此外，癌症精准治疗的不断进步，还会使越来越多的早期癌症患者从中获益，而临床研究在这方面的变革需要配合精准检测手段的进步，如以ctDNA检测分子残留病灶（MRD），评估患者的疾病复发风险，再针对性使用精准治疗药物；一些在研创新药的临床研究还以HLA等位基因情况来选择患者，如国产TCR疗法TAEST16001就选择了HLA-A*02:01阳性患者[5]。

结语

在这个即将过去的2023年，癌症精准治疗药物的精度不断升级、种类愈发丰富、新型联合治疗方案也接连涌现，ADCs、PROTACs和TCR疗法等新兴治疗手段更是前途光明，创新药物配合生物标志物层面的不断探索，必将惠及越来越多的癌症患者。

美国FDA批准创新精准药物、美国国立癌症综合网络（NCCN）临床指南中列入药物时标明的创新靶点/生物标志物汇总，以及关键临床III期研究中指导用药的生物标志物

参考文献：

[1]Murciano-Goroff Y R, Suehnholz S P, Drilon A, et al. Precision Oncology: 2023 in Review[J]. Cancer Discovery, 2023, 13(12): 2525-2531.

[2]Patel S, Bhhatarai B, Calses P, et al. Discovery of FMC-376 a novel orally bioavailable inhibitor of activated KRASG12C[J]. Cancer Research, 2023, 83(7_Supplement): 1142.

[3]Garassino M C, Theelen W, Jotte R, et al. LBA65 KRYSTAL-7: Efficacy and safety of adagrasib with pembrolizumab in patients with treatment-naïve, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S1309-S1310.

[4]Kim D, Herdeis L, Rudolph D, et al. Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth[J]. Nature, 2023, 619(7968): 160-166.

[5]Pan Q, Weng D, Liu J, et al. Phase 1 clinical trial to assess safety and efficacy of NY-ESO-1-specific TCR T cells in HLA-A∗ 02: 01 patients with advanced soft tissue sarcoma[J]. Cell Reports Medicine, 2023, 4(8): 101133.