Nat Commun：髓系细胞模拟使肾髓质癌抵抗免疫治疗并迅速恶化

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，肾髓质癌（renal medullary carcinoma, RMC）细胞利用一种称为"髓系细胞模拟（myeloid mimicry）"的适应性机制来躲避免疫系统，并在免疫治疗后促进疾病超进展。该研究在临床前模型中确定了能够克服治疗耐药性的特定靶点，今日发表于《自然·通讯》。

该研究由泌尿生殖医学肿瘤学副教授Pavlos Msaouel博士、Giannicola Genovese博士，泌尿生殖医学肿瘤学教授Jianjun Gao博士，以及基因组医学副教授、James P. Allison研究所副成员、肿瘤数据科学研究所焦点领域共同负责人Linghua Wang博士共同领导。

"我们发现了一条髓系细胞模拟通路，它可在肾髓质癌中驱动免疫治疗后的肿瘤超进展。抑制该通路可能为推进临床研究提供一种有前景的策略，"Msaouel表示。

理解肾髓质癌与髓系细胞模拟

肾髓质癌是一种肾癌，通常影响患有镰刀细胞特征的年轻人。先前研究表明，RMC对免疫疗法耐药，并可能导致预后不良。不仅如此，一种称为"髓系拟态"的特殊机制——即癌细胞模仿髓系细胞以躲避免疫系统的能力——被认为与免疫耐药和疾病进展有关。

为了更深入理解这一机制，研究人员检查了接受纳武利单抗和伊匹单抗联合免疫疗法治疗的RMC患者的单细胞RNA测序数据。

关键发现与潜在疗法

研究人员在RMC肿瘤细胞的髓系细胞相关通路中确定了导致免疫治疗耐药的具体靶点，其中一个特别的靶点——p300——当其被激活时，会导致疾病超进展。

有趣的是，研究表明p300的高表达与其他实体瘤的不良预后相关。研究人员使用由MD安德森疗法发现部门开发的p300选择性抑制剂，在RMC的临床前模型中靶向了这一通路。当该抑制剂与免疫疗法联合使用时，可防止超进展并改善免疫反应。

这些结果表明，通过在免疫疗法中加入表观遗传调节剂来抑制这种髓系细胞模拟机制，可能成为改善耐药癌症患者预后的有效方法。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Melinda Soeung et al, Nivolumab plus ipilimumab induce hyper-progression in renal medullary carcinoma: results of a phase II trial and preclinical evidence, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-65462-z.