Immunity：疫苗诱导的公众抗体可预防SARS-CoV-2及新出现的变异

具有高传染性的SARS-CoV-2抗原变体现已对公共健康造成威胁，且有研究表明一些变异株对SARS-CoV-2感染或疫苗诱导产生的中和抗体表现出一定抵抗。本文分析了由SARS-COV-2 mRNA疫苗的受体结合域结合单克隆抗体诱导生发中心B细胞对WA1/2020 D614G SARS- COV-2株中和变异体的中和活性。研究发现，在能够有效中和WA1/2020 D614G菌株的五种单克隆抗体中，所有单克隆抗体都保留了对B.1.617.2变体的中和能力，四种单克隆抗体也中和了B.1.1.7变体，但只有一种单克隆抗体2C08能够中和B.1.351和B.1.1.28变体，且2C08降低了用WA1/2020 D614G、B.1.351或B.1.617.2菌株攻击的仓鼠的肺病毒载量和发病率。克隆分析发现，181名个体中有41名对SARS-CoV-2感染或疫苗接种有反应的B细胞中存在2C08样公共克隆型。因此可通过SARS COV-2疫苗诱导2C08样抗体，从而减轻变体的耐药性。

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SARS-CoV-2进入宿主细胞主要是通过病毒spike(S)蛋白与其受体结合域(RBD)及细胞受体人血管紧张素转换酶2(hACE2)结合介导。故S蛋白是预防SARS-CoV-2病毒感染和限制其传播的抗体疗法的关键靶点。而RBD能被许多具有潜在中和作用的单克隆抗体识别。辉瑞生物技术公司的SARS-CoV-2 mRNA疫苗(BNT162b2)编码全长融合前稳定的SARS-CoV-2 S蛋白，并在人体内诱导强大的血清结合和中和抗体反应。本文评估了这些抗RBD单克隆抗体识别和中和最近出现的SARS-CoV-2变异的能力，发现一株单克隆抗体2C08有效中和了WA1/2020 D614G 78 SARS-CoV-2菌株，同时也能够中和B.1.351和B.1.1.28变体。

公众抗体的产生 图片来源：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.08.013

通过ELISA评估D614G菌株的重组RBD及4种SARS-COV-2变异体 图片来源：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.08.013

本文从S-结合生发中心B细胞源性单克隆抗体库中，选择了13种与历史上流行的WA1/2020 D614G SARS-COV-2株（以下简称D614G株）亲和结合的人抗RBD单克隆抗体。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）评估了单克隆抗体与源自D614G菌株的重组RBD以及4种SARS-COV-2变异体B.1.1.7（Α）、B.1.351（Β）、B.1.1.28（Γ）和B.1.617.2（Δ）的结合，结果表明只有一种单克隆抗体1H09与源自B.1.1.7变体的RBD结合降低，另外四种单克隆抗体（4B05、1B12、2B06和3A11）完全失去或显示出与B.1.351和B.1.1.28变体RBD的结合显著降低，4B05也失去了与B.1.617.2变体的结合，而其余8株单克隆抗体与所有受试菌株的RBD有等效结合（图A）。研究者使用高通量聚焦还原中和试验（FRNT）和真实病毒检测了13株单克隆抗体对D614G SARS-CoV-2菌株的体外中和能力。结果表明只有五种单克隆抗体（2C08、1H09、1B12、2B06和3A11）对D614G表现出高中和效力，80%的中和值小于100 ng/mL。然后，评估了这五种单克隆抗体中和B.1.1.7、B.1.351、B.1.1.28和B.1.617.2变体的能力。与RBD结合数据一致，1H09未能中和除B.1.617.2外的任何新出现变体，而1B12、2B06和3A11中和了B.1.1.7和B.1.617.2，但未中和102 B.1.351和B.1.1.28变体（图B）。然而，2C08这种抗体有效中和了实验测试的五种SARS-CoV-2菌株，对于104 B.1.617.2，其最大抑制浓度为0.3 ng/mL，对于所有其他菌株，其最大抑制浓度约为5 ng/mL（图B），表明其识别RBD中的保守残基。这些结果表明2C08识别并中和了SARS-CoV-2的不同菌株。

2C08对D614G株以及5-6周龄雄性叙利亚仓鼠的B.1.617.2菌株的预防效果评估 图片来源：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.08.013

为了评估2C08在体内的保护能力，本文使用了SARS-CoV-2感染的仓鼠模型，评估了2C08对D614G株以及5-6周龄雄性叙利亚仓鼠的B.1.617.2菌株的预防效果。用2C08治疗的动物在病毒攻击后体重没有减轻，并且在感染后3天（dpi）开始增加体重（相对于起始体重）。相反，用同型对照单抗治疗的动物体重开始下降2 dpi。对于D614G的影响，同种型和2C08处理的动物之间的平均重量差异为7.1% 3 dpi（P<0.001）和10.4%4 dpi（P<0.001），对于Wash-B.1.351的影响，差异为6.8% 3 dpi（P=0.095）和9.1% 4 dpi（P=0.056），对于B.1.617.2的影响，3 dpi（P=0.008）和4 dpi（P=0.008）分别增加8.5%和9.7%（图A）。与体重减轻数据一致，2C08治疗使D614G-和B.1.617.2-激发的仓鼠（分别为P<0.001和P=0.008）肺中的病毒RNA减少10000倍以上，与同型对照单抗组相比，用Wash-B.1.351（P=0.008）4 dpi激发的仓鼠肺中的病毒RNA减少约1000倍（图B）。预防性治疗还显著降低了在肺4 dpi中检测到的所有菌株的感染性病毒滴度（D614G的P<0.001，两种变体的P=0.008）（图C）。结果表明，使用2C08进行预防大大降低了SARS-CoV-2菌株的发病率和下呼吸道组织中的病毒感染，该菌株具有与大流行早期循环的病毒和两个关键变异相对应的S基因。

我们低估了检测的22个BNT162b2疫苗接种个体中2C08样克隆的频率，因为可使用富集策略排除静息的非类转换记忆B细胞。2C08样克隆的出现频率也可能比取样的频率低，或者在反应后期出现。这同样适用于已发表的SARS-CoV-2感染者和接种者研究中分析的序列。该研究的另一个局限性是，只分析了少量针对RBD的抗体，需要更广泛的分析，以更大数量的靶向RBD和非RBD位点的单克隆抗体来精确确定疫苗诱导中和抗体应答的部分，为解决新出现的SARS COV-2变异体而带来的问题。

参考文献

Aaron J. Schmitz et al. A vaccine-induced public antibody protects against SARS-CoV-2 and emerging variants. Immunity (2021 August 11) https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.08.013