《癌细胞》：紫杉醇大不同！中国科学家发现，白蛋白结合型紫杉醇可召集肥大细胞，提升三阴性乳腺癌免疫治疗效果

近日，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院马飞、刘芝华、徐兵河、张园园等研究者与北京大学生物医学前沿创新中心张泽民团队合作，在Cancer Cell期刊发表的最新研究成果就揭示：在三阴性乳腺癌（TNBC）的免疫+化疗联合治疗中，白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX）可以通过呼叫“神秘外援”——肥大细胞，更好地增强抗肿瘤免疫应答！

研究显示，Nab-PTX相比普通紫杉醇具有更适用于免疫+化疗方案的两大优势，首先就是它能扩增肥大细胞和促炎性巨噬细胞，而肥大细胞恰恰是募集和激活T细胞和B细胞等免疫细胞、增强免疫应答的关键；另一方面，Nab-PTX也能使TCF7⁺干细胞样效应记忆CD8⁺T细胞（Tsem）和CD4⁺滤泡辅助T细胞（Tfh）发生显著重编程，这可能解释了在既往临床III期研究中，PD-L1抑制剂与Nab-PTX而非紫杉醇联合，才能显著改善患者预后[1]。

一图总结论文核心内容

其实早在2021年，开展本次研究的我国学者们就对PD-L1抑制剂联合紫杉醇治疗晚期TNBC时，肿瘤微环境发生的动态变化进行过全方位分析[2]；但后来在临床研究中，Nab-PTX和紫杉醇分别联合PD-L1抑制剂治疗的结果一成一败（即IMpassion130/131研究），就说明Nab-PTX和紫杉醇对TNBC肿瘤微环境和免疫应答的影响可能不尽相同。

所以这回，研究者们共纳入了44例接受四种不同治疗方案，即紫杉醇或Nab-PTX单药±PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗）治疗晚期TNBC患者的原发灶和转移灶单细胞测序结果，通过分析免疫细胞的成分和表型差异来寻找答案。

对CD8⁺T细胞的分析首先显示，Nab-PTX+阿替利珠单抗治疗患者的耗竭CD8⁺细胞毒性T细胞（Tex-GZMB）相对较少，且在对联合治疗有应答的患者中Tsem亚群占比增加，它们主要由幼稚T细胞或耗竭亚群转化而来，Nab-PTX+阿替利珠单抗治疗也会起到助力作用（Tsem主要由阿替利珠单抗激活），它们也会阻止部分CD8⁺T细胞向耗竭表型分化；同时，部分不利于免疫应答的CD8⁺T细胞则减少，两方面加起来就使CD8⁺T细胞整体状态变好了。

相比之下，紫杉醇+阿替利珠单抗治疗就不会带来类似增益，甚至会使CD8⁺T细胞耗竭更多，不过这个责任可能是免疫治疗的，联合治疗反而会使紫杉醇本身的免疫增益作用消失。而对CD4+T细胞的分析也能得出相似结论，即Nab-PTX+阿替利珠单抗治疗带来的改变更有利，如使Tfh亚群增多，而调节性T细胞（Treg）等不利亚群减少。

不同免疫/化疗或联合治疗方案对CD8+T细胞的影响汇总

而除了CD8⁺/CD4⁺T细胞，研究者们还注意到，对含Nab-PTX方案有应答患者的肿瘤内肥大细胞数量增多，且与Nab-PTX对CD8⁺T细胞的正向调节同步发生，研究者们由此推测肥大细胞可能与T细胞募集和激活有关，并用独立实验进行了证实。不过，单纯激活肥大细胞募集来的T细胞耗竭比例偏高，不足以有效抑癌，还得靠Nab-PTX+阿替利珠单抗来帮忙。

与此类似，肥大细胞还能将幼稚B细胞和记忆B细胞募集到肿瘤部位，再由Nab-PTX+阿替利珠单抗助力转化为利于免疫应答的滤泡B细胞，并借助CXCL9-CXCR3募集促炎性巨噬细胞，进一步重塑肿瘤免疫微环境，而对免疫应答不利的调节性/抑制性树突状细胞亚群，也能被肥大细胞和Nab-PTX+阿替利珠单抗方案共同打压；针对肥大细胞功能进行抑制（使用色甘酸钠阻止肥大细胞脱颗粒），就会使Nab-PTX+阿替利珠单抗的抑癌效果大打折扣。

肥大细胞激活对Nab-PTX+阿替利珠单抗重塑免疫微环境、增强免疫应答不可或缺

所以说，能否激活肥大细胞来全盘重塑肿瘤微环境，可能就是Nab-PTX和紫杉醇联合免疫治疗成败与否的关键，而既然肥大细胞作用如此明显，后续研究就得好好厘清它在各方面的影响，并设法开发出尽量低毒高效（激活肥大细胞可能导致过敏反应）的干预策略啦。

参考文献：

[1]Zhang Y, Chen H, Mo H, et al. Distinct cellular mechanisms underlie chemotherapies and PD-L1 blockade combinations in triple-negative breast cancer[J]. Cancer Cell, 2025.

[2]Zhang Y, Chen H, Mo H, et al. Single-cell analyses reveal key immune cell subsets associated with response to PD-L1 blockade in triple-negative breast cancer[J]. Cancer Cell, 2021, 39(12): 1578-1593. e8.