Nature 子刊：mTORC1-4EBP1/2轴触发了葡萄糖饥饿期间生存所必需的代谢开关

葡萄糖是最重要的营养物质之一，生物体内葡萄糖的缺乏是一种重要的生理应激。的确，缺糖迫使细胞进化分子机制来调节新陈代谢和维持生存。这些机制对于实体瘤内的细胞尤其关键，因为这些组织由于血管形成缺陷而遭受葡萄糖剥夺。对葡萄糖饥饿的代谢适应是通过阻断合成代谢过程，同时激活分解代谢过程来实现的，这些过程共同保存细胞能量和氧化还原平衡。

这些反应是由高度保守的能量传感器和信号中枢协调的，如amp激活的蛋白激酶(AMPK)5,6和雷帕霉素复合物1的机制靶标(mTORC1)，两者都是决定葡萄糖剥夺条件下细胞命运的必要条件。

AMPK在直接感觉到AMP/ATP和ADP/ATP比值增加以及果糖-1，6-二磷酸消耗后被葡萄糖剥夺激活。激活后，AMPK将几种定义明确的底物磷酸化，以增加细胞能量生产和降低能量消耗，以及重新编程新陈代谢。

具体地说，在葡萄糖饥饿期间，AMPK磷酸化并抑制脂肪酸合成途径的限速酶--乙酰辅酶A羧基酶1(ACC1)，以减少脂肪酸的合成。由于这一代谢过程是细胞中消耗NADPH最多的过程，AMPK介导的ACC1阻断能够维持NADPH的动态平衡，抑制活性氧(ROS)，并促进细胞在缺糖条件下的存活。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48386-y

近日，来自内盖夫本-古里安大学的研究者们在nature communications 杂志上发表了题为“mTORC1 regulates cell survival under glucose starvation through 4EBP1/2-mediated translational reprogramming of fatty acid metabolism”的文章，该研究揭示了MTORC1通过4EBP1/2介导的脂肪酸代谢翻译重编程调节葡萄糖饥饿下的细胞存活。

能量压力迫使细胞进化出适应机制来调整其新陈代谢。抑制mTOR激酶复合体1(MTORC1)对于葡萄糖饥饿时的细胞生存是必不可少的。在葡萄糖饥饿期间，mTORC1是如何控制细胞活性的还不是很清楚。

4EBP1/2调控葡萄糖饥饿时的脂肪酸合成活性，以维持氧化还原平衡，保护细胞

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48386-y

在本研究中，研究者证明了mTORC1效应物真核启动因子4E结合蛋白1/2(4EBP1/2)为葡萄糖饥饿下的哺乳动物细胞和萌芽酵母提供了保护。在机制上，4EBP1/2通过翻译抑制乙酰辅酶A羧基酶1(ACC1)来阻止NADPH消耗脂肪酸的合成，从而促进NADPH的动态平衡，从而减轻氧化应激。

这与癌症有重要的关系，因为癌基因转化细胞和胶质瘤细胞利用4EBP1/2调节ACC1的表达和氧化还原平衡来对抗能量应激，从而支持体外和体内的转化和致瘤性。临床上，EIF4EBP1的高表达与几种癌症类型的预后不良有关。本研究数据显示，mTORC1-4EBP1/2轴触发了葡萄糖饥饿期间生存所必需的代谢开关，转化细胞和肿瘤细胞利用了这一开关。

4EBP1支持体外和体内的致癌转化

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48386-y

总之，本研究发现表明，4EBP1可能是代谢挑战肿瘤类型的治疗靶点，同时值得谨慎使用mTOR抑制剂治疗这些癌症。此外，本研究发现显示，mTORC1-4EBP1/2轴在葡萄糖饥饿期间抑制脂肪酸的合成，并且这一特殊功能被肿瘤细胞利用以获得其自身的选择优势。（生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Tal Levy et al. mTORC1 regulates cell survival under glucose starvation through 4EBP1/2-mediated translational reprogramming of fatty acid metabolism. Nat Commun. 2024 May 14;15(1):4083. doi: 10.1038/s41467-024-48386-y.