Sci Adv：揭示转移性癌细胞转移并浸润肝脏的新型分子机制

当癌症扩散形成新的肿瘤时就意味着癌症转移已经开始了，其会诱发近90%癌症相关的死亡，因为转移性的癌细胞会在血液中循环，而过滤血液的肝脏就被认为是最容易发生转移的器官了，因此预防肝脏转移的新型疗法的开发就显得非常重要。

近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Cancer cells produce liver metastasis via gap formation in sinusoidal endothelial cells through proinflammatory paracrine mechanisms”的研究报告中，来自日本大阪城市大学等机构的科学家们通过研究发现了一种能允许转移性癌细胞浸润肝脏的新型机制，同时研究人员还揭示了如何利用通过抑制一种相关蛋白来阻断这种转移性癌细胞的肝脏浸润过程。

大约90%的癌症相关死亡都是因癌症转移而致，肝脏被认为是最易受影响的器官，肝脏转移的癌症患者术后5年的存活率仅为30%-50%，因此开发新型疗法来预防癌症肝脏转移就显得非常重要了。这项研究中，研究人员识别出了一种肝脏转移的新型通路，结果表明，癌细胞能通过内皮细胞的细胞内间隙的形成来实施入侵过程，同时研究者还阐明了其中的分子机制，本文研究结果有望帮助开发新型药物来预防并治疗转移性肝癌。

众所周知，转移性的癌细胞能以一种促进转移的方式来改变肝脏细胞的微环境，但目前研究人员尚未阐明这种相互作用的程度，而血液中存在的癌细胞能与肝脏窦内皮细胞(LSECs，liver sinusoidal endothelial cells)接触，LSECs位于肝脏血管中并能形成保护性屏障，此外，其还负责肝脏的解毒功能，其包含许多小孔结构，血液的液体成分和小型颗粒（并非癌细胞）能通过这些小孔进入肝脏；LSECs能不断暴露于血液中所含有的毒性物质中，而这些毒性物质会在压力状况下破坏这些小孔结构，并在LSECs中引发更大的细胞内间隙，削弱保护性屏障功能，这或许就表明，LSECs的细胞内间隙或许也参与到了癌症的肝脏转移过程中。

揭示转移性癌细胞转移并浸润肝脏的新型分子机制。

图片来源：Science Advances (2022). DOI: 10.1126/sciadv.abo5525

研究人员通过将癌细胞注射到脾脏中创建了一种肝脏转移的小鼠模型，并利用组学分析观察到了小鼠机体中LSECs的改变，他们发现，当癌细胞从脾脏移动到肝脏过程中，其就会诱导LSECs产生多种蛋白，其中一种名为MMP9（基质金属蛋白酶9，matrix metalloproteinase 9）的蛋白质的表达会诱发细胞内间隙的形成。此外，他们还利用电镜和3D断层扫描重建的技术发现，癌细胞能将其触手直接延伸到LSECs的细胞内间隙中，并允许其浸润到肝脏组织中，他们表示，LSECs中细胞内间隙的数量与小鼠机体中形成的新的转移性肝脏肿瘤的数量存在正相关关联，然而，通过利用MMP9抑制剂来治疗小鼠或许就能抑制新肿瘤的形成，这就表明，MMP9或许有望作为一种预防癌症肝脏转移的有希望的治疗性靶点。

研究者Matsubara教授指出，这项研究中，我们发现了一种与癌症转移相关的新现象，即癌细胞能诱导LSEC的细胞内间隙形成，并能通过这些间隙来浸润肝脏，基于这些研究结果，目前研究人员正在继续研究来通过靶向作用LSECs中细胞内间隙的形成，从而开发治疗癌症肝脏转移的新型疗法。综上，本文研究结果表明，癌细胞能通过一种促炎性的旁分泌机制来诱导LSEC细胞内间隙的形成，而且MMP9或能作为一种新型靶点来阻断癌细胞转移到肝脏。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Truong Huu Hoang, Misako Sato-Matsubara, Hideto Yuasa，et al. Cancer cells produce liver metastasis via gap formation in sinusoidal endothelial cells through proinflammatory paracrine mechanisms, Science Advances (2022). DOI: 10.1126/sciadv.abo5525