Nature：科学家有望揭示一种攻击肿瘤的新型手段

对产前暴露于寨卡病毒的研究或许会产生一种意想不到的结果，即一种有望诱导自然杀伤性细胞（NK细胞）来抵御癌症的潜在有希望的疗法。NK细胞是机体免疫细胞的第一道防线，当有足够的激活受体被诱发时，其就会在早期阶段（即T细胞反应启动之前）来动员杀灭受感染、压力且癌变的细胞，这些被激活受体的大部分诱发因素一直是一个谜题，这就在治疗上严重阻碍了利用NK细胞来开发新型疗法的努力。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“The NK cell receptor NKp46 recognizes ecto-calreticulin on ER-stressed cells”的研究报告中，来自波士顿儿童医院等机构的科学家们通过研究或有望开发一种攻击肿瘤的新方法。研究者表示，科学家们一直在努力激活NK细胞或为开发新型癌症免疫疗法对其进行工程化改造，结果发现了在激活NK细胞上可能最重要的受体的一些奥秘，而且这也是科学家们几十年来一直在尝试完成的事情。

研究者Judy Lieberman的实验室在调查一个看似不相关的课题时获得了一项重要启示，即女性在孕期的机体免疫防御机制；早在2020年，他们就解释了母亲机体胎盘一侧的NK细胞是如何帮助抵御机体感染且不会损伤胎儿组织，从而避免流产的。随后2021年，研究者急需深入研究后发现，潜在的寨卡病毒感染（会引发严重的出生缺陷）或许就是个例外，即胎盘中的母源性NK细胞会杀灭被寨卡病毒感染的胎儿细胞。

研究者发现，胎盘细胞中的寨卡病毒会引起细胞中内质网（合成蛋白质的细胞器）的压力，病毒在内质网中的繁殖会压倒内质网正确折叠新生蛋白质的能力，这种内质网压力就会激活NK细胞从而杀灭被感染的细胞，尤其是通过激活名为NKp46的受体。NKp46是NK细胞上最重要的激活受体之一，其也是第一个在进化中出现的，且在所有物种机体的所有NK细胞中都存在，过去研究结果表明，当在实验室中被敲除时，NK细胞抵御感染和癌症的作用以及对机体的免疫保护机制就会急剧下降。

科学家有望揭示一种攻击肿瘤的新型手段。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05912-0

那么到底是什么会诱发NKp46的激活杀伤力呢？尽管包括流感病毒在内的某些感染的诱发因素是已知的，但在其它感染细胞和癌细胞中的特定分子诱发因素对于科学家们而言一直是一个谜。这篇研究中，研究者Sumit Sen Santara等人就进行了回答，他们进行了一项测试来寻找能结合NKp46的特殊蛋白，而且名为钙网蛋白（calreticulin）的特殊蛋白是一种出现的主要蛋白质。钙网蛋白是内质网中能确保蛋白质被正确折叠的伴侣分子，在内质网处于压力状态期间，其会到细胞表面作为一种求救信号；随后NKp46就能识别它，从而促使NK细胞杀灭处于压力状态的细胞。

重要的是，当研究人员通过遗传学或抗体阻断从而抑制钙网蛋白的功能时，NK细胞在小鼠肿瘤模型中的杀伤效力就会被抑制，而且在衰老细胞、一些癌症药物治疗的细胞以及寨卡病毒所感染的细胞模型中也是如此；当研究人员对细胞进行工程化修饰来暴露其表面的钙网蛋白时，NK细胞的杀伤效力就会增加且肿瘤生长会明显降低。

研究者Lieberman说道，治疗性操控钙网蛋白的最佳方法目前我们并不清楚，但如果能对其进行靶向作用，或许就能利用NK细胞来控制肿瘤；目前我们的实验室刚刚开始探索如何利用这一发现来改善癌症的免疫疗法。综上，本文研究结果表明，NKp46对外化的钙网蛋白的识别或许能作为一种危险相关的分子模式，从而有助于清除内质网压力的细胞。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Sumit Sen Santara, Dian-Jang Lee, Ângela Crespo，et al. The NK cell receptor NKp46 recognizes ecto-calreticulin on ER-stressed cells, Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05912-0