Acta Pharmaceutica Sinica B：一种预防肿瘤复发和癌症免疫治疗的有希望的候选药物
来源：生物谷原创 2024-03-23 12:54
在本研究中，研究者验证了利用IL-12、PD-L1 shRNA和IL-17受体a (dil - 17ra)阴性基因的组合来解除溶瘤性VLV，将产生一种有效的治疗药物，以抑制肿瘤的生长。
免疫疗法为不同类型的癌症患者提供了显著的临床益处。癌症免疫治疗的一个分支是使用溶瘤病毒，这种病毒在肿瘤微环境(TME)中选择性复制，能够破坏癌细胞并将肿瘤抗原暴露给宿主免疫细胞。迄今为止，已有三种溶瘤病毒被批准用于癌症治疗。其中，源自1型单纯疱疹病毒的T-VEC携带粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，增强全身抗肿瘤免疫应答。
一些针对肿瘤免疫其他方面的转基因溶瘤病毒也被开发出来，其中GM-CSF仍然是最受欢迎的货物。然而，目前溶瘤病毒治疗的应用仍然有限，部分原因是这些药物调节对肿瘤根除至关重要的多种免疫途径的能力有限。
图片来源: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.08.034
近日，来自美国康涅狄格大学健康中心的研究者们在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表了题为“Cancer immunotherapy with enveloped self-amplifying mRNA CARG-2020 that modulates IL-12, IL-17 and PD-L1 pathways to prevent tumor recurrence”的文章，该研究揭示了利用包膜自扩增mRNA CARG-2020调节IL-12、IL-17和PD-L1通路以预防肿瘤复发的癌症免疫治疗。
针对多种免疫机制可以克服治疗耐药，进一步改善人类癌症免疫治疗。在本研究中，研究者描述了病毒样囊泡(VLV)单独或联合递送三种免疫调节剂的应用，作为一种有前途的癌症免疫治疗方法。VLV载体被设计为递送单链白介素(IL)-12、靶向程序性死亡配体1 (PD-L1)的短链RNA (shRNA)，以及IL-17受体a (dn-IL17RA)的显性阴性形式，作为单一有效载荷或作为组合有效载荷。
病灶内递送单独表达IL-12的VLV载体以及三价载体(指定为CARG-2020)可以根除大的已建立的肿瘤。然而，只有CARG-2020可以预防肿瘤复发，并为荷瘤小鼠提供长期生存益处，表明联合免疫调节的益处。
CARG-2020对非注射性对侧肿瘤的体外作用，以及对肿瘤细胞再攻击的保护作用，提示免疫介导的保护机制和免疫记忆的建立。在机制上，CARG-2020有效激活Th1免疫机制，抑制与T细胞衰竭和促癌炎症相关的基因表达。CARG-2020预防肿瘤复发和提供生存益处的能力使其成为开发用于人类癌症免疫治疗的有希望的候选药物。
IL-12和CARG-2020 VLV治疗小鼠肿瘤微环境中免疫相关通路的表达谱
图片来源: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.08.034
总之，在本研究中，研究者验证了利用IL-12、PD-L1 shRNA和IL-17受体a (dil - 17ra)阴性基因的组合来解除溶瘤性VLV，将产生一种有效的治疗药物，以抑制肿瘤的生长。在本研究中，研究者展示了利用VLV向肿瘤输送多种免疫调节剂的实用性，并且表明，在结直肠癌和肝细胞癌的同基因异位模型中，联合治疗不仅可以抑制肿瘤生长，还可以延长小鼠的生存时间。有趣的是，这种联合病毒疗法足以防止小鼠肿瘤复发。
因此，CARG-2020预防小鼠肿瘤复发和延长其生存期的能力使其成为人类癌症免疫治疗的有希望的候选者。（生物谷 Bioon.com）
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