Signal Transduction and Targeted Therapy：肉瘤的分子机制和当前和未来治疗的意义

肉瘤是一种复杂的间质肿瘤，预后较差。由于其异质性和对当前治疗的不敏感性，其临床管理具有高度挑战性。尽管在理解驱动肉瘤发生的特定基因组改变和基因突变方面已经取得了进展，但对每种肉瘤亚型可能独特的潜在分子机制还没有完全了解。这部分是由于对细胞来源缺乏共识，但现在有越来越多的证据表明它们来源于间充质基质/干细胞(MSCs)。为了确定新的肉瘤治疗策略，近年来的研究采用了基于机制的靶向治疗分子标记的搜索，包括使用体外和体内MSC模型重现肉瘤发生。这篇综述提供了一个全面的最新综述的分子机制，支持肉瘤发生，MSCs对体内肉瘤生成建模的贡献，以及诸如上皮-间充质转化(EMT)/间充质-上皮转化(MET)可塑性、外泌体和microRNAs在肉瘤生成中的作用等新课题。它还回顾了目前的治疗方案，包括正在进行的靶向肉瘤治疗的临床前和临床研究，并讨论了新的治疗途径，如靶向最近确定的分子通路和关键转录因子。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00647-8

肉瘤是一种由间质组织(如骨、软骨、肌肉和其他结缔组织)产生的异质性肿瘤。他们的异质性被鉴定为超过100种不同的肉瘤亚型，这些亚型在病理、临床表现、分子特征和对治疗的反应上都不同。根据组织病理学标准和原发性表现的组织类型，80%的肉瘤为软组织肉瘤(STS)， 15%为骨肉瘤，5%为胃肠道间质瘤(也称胃肠道间质瘤)。虽然相对罕见，但肉瘤往往是致命的，因为它们是最具侵袭性的儿童期癌症，它们会导致生命丧失相当长的时间。全球范围内，STS的发病率约为每年3 /10万人，占所有成人实体恶性肿瘤的1%，占所有儿童癌症的20%。然而，肉瘤的发病率可能被低估了，因为在实质器官中发生的肉瘤往往是受影响的器官，而不是周围的结缔组织或支持组织。

由于难以与其他恶性肿瘤鉴别，由于无症状而诊断较晚，以及其异质性、侵袭性和对当前治疗方案的抗拒，肉瘤的临床治疗具有很高的挑战性。事实上，英国肉瘤组织(Sarcoma UK)与优质健康组织(Quality Health)合作收集的《2020年全国肉瘤调查》(National Sarcoma Survey 2020)公布的数据显示，近四分之一(23%)的患者在被诊断为肉瘤之前已经开始治疗其他疾病。此外，Raut等人报道了多达25%的肉瘤的组织病理学诊断不一致，其中一半以上具有临床意义和对治疗的影响。此外，无症状和临床表现可导致较晚转诊到肉瘤专家，从而延误诊断。由于这些肿瘤的异质性，对传统治疗如手术、放疗和化疗的反应也不同，不能在不同的肉瘤亚型之间转化。到目前为止，对局限性肉瘤唯一有希望的治疗方法是手术联合术前或术后治疗。转移性肉瘤对放疗和化疗的反应很差这尤其成问题因为三分之一的患者会发生转移约20%的肉瘤会复发。此外，局限性STS的5年生存率约为50%，转移性STS的5年生存率约为10%。虽然提出的分子靶向治疗方法已获得支持，但驱动肉瘤细胞起源转化表型的分子机制仍有待阐明。因此，本文综述了与肉瘤发生相关的关键分子机制及其作为肉瘤治疗新靶点的潜力。

最常见的软组织(STS)(红色)和骨(蓝色)肉瘤及病变组织示意图

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00647-8

尽管已经确定了驱动肉瘤发生的致癌因素和途径，并开发了针对其中一些的治疗方法，但肉瘤的治疗仍然是一个巨大的治疗挑战。这是由于大量的肉瘤亚型，其内在的异质性，许多信号通路的改变和治疗反应的可变性。不足为奇的是，单一疗法对肉瘤的治疗并不有效，未来应该考虑靶向多种致癌途径同时最小化药物毒性的联合疗法。预计这将通过阐明每种肉瘤亚型的分子机制和应用个性化的医学原则来治疗这些高侵袭性和经常耐药的癌症来实现。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Victoria Damerell et al. Molecular mechanisms underpinning sarcomas and implications for current and future therapy. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jun 30;6(1):246.