Nat Commun：IFN γ- IL-12轴可调节肝脏细胞间串扰，并作为治疗代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎的潜在治疗靶点

来源：生物谷原创 2024-07-24 15:49

本研究结果确定了ifn - γ- il - 12轴在调节肥胖介导的胰岛素抵抗、炎症和脂肪肝进展为MASH中的关键作用，为治疗代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎提供了潜在治疗靶点。

代谢功能障碍相关的脂肪性肝病(MASLD)包括脂肪肝，其中脂质沉积占患者体重的5 ~ 10%以上，以及代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎(MASH)，伴有炎症和纤维化，导致肝硬化。代谢性肝病是一种新兴的健康问题，影响着美国四分之一的成年人、30%的60岁以上人群和75%的肥胖人群。肥胖是导致MASLD的主要原因，其特点是慢性低度炎症，巨噬细胞浸润代谢器官，促炎细胞因子升高，可能参与代谢性肝病的发病机制。

干扰素(ifn)是调节先天免疫和适应性免疫的复杂信号网络的关键组成部分，在应对感染、癌症监测和代谢紊乱方面具有重要功能。IFNγ (IFNγ)是II型干扰素家族中唯一通过由IFNγ r1和IFNγ r2亚基组成的异二聚体受体进行信号传导的成员。

作为巨噬细胞功能的主要调节剂，IFNγ促进强M1巨噬细胞反应，该反应与肥胖中巨噬细胞向代谢器官募集相关。之前已报道过，肥胖个体和肥胖动物的IFNγ水平升高，IFNγ水平降低与胰岛素作用和葡萄糖代谢改善有关。虽然IFNγ已被证明影响脂肪细胞的胰岛素信号传导和脂质代谢，但IFNγ对肝脏代谢的影响尚不清楚。

促炎细胞因子IL-12由p35和p40亚基组成，IL-12主要由抗原呈递细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)分泌，刺激Th1细胞和NK细胞的增殖，在桥接先天免疫和获得性免疫中发挥独特的免疫学作用。成人肥胖患者il -12水平升高，IL-12和il12rβ2在MASH肝脏中表达升高，并且MASH患者是IL-12高产生者。

最近的一项横断面研究也发现血清IL-12水平与MASLD30的严重进展密切相关。在胰岛中，IL-12通过激活信号换能器和转录激活因子(STAT) 4信号，诱导炎症，导致β细胞功能障碍和凋亡。虽然系统给药IL-12被证明可以激活树突状细胞并促进肝脏中的脂质沉积，但IL-12的代谢作用此前尚未得到解决。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-49633-y

近日，来自美国麻省大学的研究者们在Nat Commun杂志上发表了题为“IFNγ-IL12 axis regulates intercellular crosstalk in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease”的文章，该研究确定了ifn γ- il - 12轴可调节肝脏细胞间串扰中，并作为治疗代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎的潜在治疗靶点。

肥胖是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的主要原因，其特征是炎症和胰岛素抵抗。干扰素-γ (IFNγ)是一种在肥胖和调节巨噬细胞功能中升高的炎性细胞因子。

在这里，研究者使用骨髓细胞中IFNγ信号条件缺失的小鼠来探索巨噬细胞IFNγ信号调节肝脏和MASH中肥胖介导的胰岛素抵抗的假设。研究者发现骨髓细胞中IFNγ信号(Lyz-IFNγR2−/−)缺失的雄性小鼠，尽管患有脂肪肝，但仍能保护其免受饮食诱导的胰岛素抵抗，这与肝脏中胰岛素信号的改善有关。

肥胖介导的肝脏炎症也可以通过减少白细胞介素(IL) -12(一种主要由巨噬细胞释放的细胞因子)而减轻，IL-12在体内治疗通过损害肝脏胰岛素信号传导而引起胰岛素抵抗，慢性IL-12治疗可在Lyz IFNγR2−/−小鼠中重建肝脏胰岛素抵抗和炎症。

高脂肪饮食喂养的lyz - ifn - γ r2−/−小鼠肝脏炎症减轻

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-49633-y

采用MASH饮食后，Lyz-IFNγR2 - / -小鼠可免于肝纤维化，这与成纤维细胞生长因子(FGF) 21水平降低有关。对人肝脏样本RNA-seq数据集的分析显示，随着MASH的进展，IFNγR1、IFNγR2、IL-12B、a和FGF21的表达增加。这些结果表明巨噬细胞中的IFNγ信号及其IL-12的释放在调节肥胖介导的胰岛素抵抗和脂肪肝进展为MASH中的关键作用。在这项工作中，研究者确定了ifn γ- il - 12轴在调节肝脏细胞间串扰中，并作为治疗MASH的潜在治疗靶点。