Science：新研究揭示TRA2β调节T细胞命运机制

T 细胞介导的免疫反应依赖于通过特定的 T 细胞受体（TCR）识别抗原衍生的肽来启动大量效应细胞的形成，从而促进病原体感染细胞或肿瘤细胞的清除。TCR 对抗原的敏感性由相互作用的亲和力和持续时间决定，产生执行特定 T 细胞功能所需的刺激强度。控制 TCR 敏感性的机制仍是一个悬而未决的问题，但最近的研究表明RNA 结合蛋白（RNA-binding protein, RBP）的转录后调控在 T 细胞功能调控中起着根本性的作用。许多 RBP使用其基因中称为超保守毒性外显子（poison exon, PE）元件的自动调节机制。mRNA 中 PE 的选择性剪接会引入一个终止密码子，通过无义介导的 RBP 转录本衰减诱导翻译过早终止。由于 PE 剪接控制着 RBP的表达，因此对PE包含的调节可能是确定 T 细胞中 TCR 敏感性的关键步骤。

在一项新的研究中，来自康涅狄格大学等研究机构的研究人员筛选了可能对小鼠和人类 T 细胞功能至关重要的 RBP，发现 TRA2β是 T 细胞扩增的关键调节因子。TRA2β的 mRNA 含有一个非编码的超保守 PE 元件，他们假设它能在抗原驱动的 T 细胞介导的免疫反应中调节 TCR 的敏感性。相关研究结果发表在2024年9月13日的Science期刊上，论文标题为“Autoregulated splicing of TRA2β programs T cell fate in response to antigen-receptor stimulation”。

他们的筛选发现了多种丝氨酸-精氨酸富含（SR）蛋白家族 RBP，它们含有 T 细胞克隆扩增所需的自动调节超保守 PE元件，包括 TRA2β。TCR抗原触发与TRA2β-PE跳跃的增加有关，而mTOR抑制剂可阻断TRA2β-PE跳跃。用反义寡核苷酸直接阻止 TRA2β-PE 在转录本中的跳跃，可降低 TRA2β 蛋白的表达并阻止人类 T 细胞的活化。TRA2β的缺失或敲除导致参与TCR信号转导的关键mRNA的剪接发生改变。TRA2β直接与初始CD8⁺ T细胞和效应CD8⁺ T细胞中不同的TCR信号传导性mRNA结合，这些mRNA包括选择性剪接转录本的一部分以及没有差异性剪接的TCR信号传导基因。

在小鼠模型中，Tra2β-PE被重新包含在记忆T细胞中，抗原清除后强制排除Tra2β-PE的T细胞频率相对降低。在感染引发流感症状的抗原至少27天的小鼠中，与对照组相比，不含Tra2β-PE的TCR信号传导延长会增加T细胞数量。此外，强制TRA2β-PE跳跃极大地促进了早期 CD8⁺效应T细胞在低亲和力抗原存在下的扩增，而对用高亲和力肽免疫的 CD8⁺ T 细胞影响很小。最后，基因组保护数据表明，TRA2β-PE 出现在有颌脊椎动物的适应性免疫系统中，这些脊椎动物也有增加 TCR 多样性的重要基因。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adj1979

综上所述，TRA2β 蛋白通过其 PE 的表达在初始T 细胞中维持在低水平。TCR诱导TRA2β-PE跳跃后，TRA2β蛋白的表达增加，使其能够调节TCR信号传导基因的选择性剪接，促进效应T细胞的分化。一旦抗原被清除和TCR 信号消失，TRA2β-PE 就会重新被包含在 TRA2β 转录本中，从而促进长寿命记忆细胞的存活。剪接介导的超保留 TRA2β-PE 的包含和排除影响了 CD8⁺ T 细胞的克隆扩增、细胞因子的产生和存活。基于这一发现，研究者提出可能能够通过编程 RBP 介导的 mRNA 选择性剪接来优化 T 细胞的反应，这将为免疫疗法和 mRNA 疗法开辟新的道路。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Timofey A. Karginov et al. Autoregulated splicing of TRA2β programs T cell fate in response to antigen-receptor stimulation. Science, 2024, doi:10.1126/science.adj1979.