Nat Commun│南京邮电大学汪联辉/丁显光等开发新的方法，调节肠道微生物群

为了使肠道正常运作，肠道细胞和管腔肠道微生物群落之间的相互作用需要保持在健康的动态稳态中。因此，对这种稳态的任何功能失调的扰动都可能引发和诱发有害的严重衰弱疾病。其中一个关键参与者是与这些肠道微生物分子相互作用的常驻巨噬细胞。因此，调节肠道微生物群本身提供了一个有希望的治疗机会，可以帮助治疗许多相关疾病。然而，目前使用同种异体粪便微生物群移植（FMT）的临床可用微生物群调节对于任何常规患者接受剂量都存在低质量控制和可持续性问题。美国食品和药物管理局最近对FMT提出了安全警告，称其无意中通过FMT转移了同种异体抗生素耐药微生物。另一方面，传统的肠道微生物群调节方法，仍然面临疗效限制，因为它们要么定义不清，要么缺乏对肠道部位的选择性，因此通常需要长期服用高剂量才能获得任何可持续的益处。因此，人们对开发具有理想效率的生物安全微生物群调节策略产生了浓厚的兴趣。

宿主细胞来源的细胞外囊泡（EV）携带丰富的核酸、蛋白质和代谢物，已被用作强大的细胞信使，以促进细胞间通讯和调节。最近对肠道微生物群的研究表明，EV可以作为长距离非接触实体，在体内架起宿主细胞和微生物组之间的桥梁。已发现宿主细胞通过直接相互作用和调节细菌的转录和生长，通过富含miRNA的EV塑造微生物群并有助于改善无序的微生物组。虽然EV不是全细胞，但它们确实部分概括了其源细胞的生物活性和纳米尺寸，使它们具有高生物利用度和组织渗透性。

在患病肠道的背景下，存在一些可治疗的可利用的 EV介导的从肠道巨噬细胞到病理微生物群的交叉通信。扩大这些自体电动汽车的规模以达到治疗意义的数字是一个巨大的挑战。可定制的给药时间几乎是不可能的，因为没有专门针对肠道巨噬细胞的药物诱导来产生必要的EV负荷。即使能够获得足够的自体EV，将它们输送到肠道微生物群，特别是在小肠段和大肠段中，也是下一个重大工程问题。自然摄入途径将需要使 EV 受到降解性酸性胃成分的影响。对于常规给药，肛门途径会特别不舒服。

在这项工作中，为了改善许多患有IBD的患者的病情，研究建议设计一种肠系膜植入的自体巨噬细胞生物反应器，能够按需原位生产治疗性EV，直接缓解肠道微生物群诱导的IBD。植入物战略性地放置在肠系膜组织上。肠系膜是一个由血管和淋巴管组成的密集网络，供应小肠和大肠的整个长度，而无需精确地确定整个肠道的哪些部分受到影响。考虑到人类肠道长7.5米，这也排除了对人类IBD患者进行痛苦的肠镜检查的需要。肠系膜植入部位也绕过了 EV 降解的不友好酸性胃室。

用于体内EV生产和原位微生物群调节的iMASSAGE（Credit: Nature Communications）

研究表明，使用蓝牙的无线毫米级执行器，对嵌入水凝胶中的巨噬细胞进行机械刺激能够按需加速其EV的生产。研究表明，可以在小鼠IBD模型中通过足够的细化来调整EV生产，并且比对照组有显着改进。在研究者的系统中，按需治疗性EV产率比自然EV产率高出2000%以上。远程无线控制允许更大的便携性，并大大降低了由外部导线引起的开放性伤口感染的机会。用于原位和可持续生成EVs的可诱导机械激活（iMASSAGE）将代表可以按需生产原位生物制剂的下一代植入设备。