Nat Immunol：生物钟引导树突细胞迁移到皮肤淋巴系统

2021年10月28日讯/生物谷BIOON/---生物钟（circadian clock，也称为昼夜节律钟）是最基本的生物机制之一，它在大约24小时的节律内调节生物的大部分生理过程。在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学和德国慕尼黑大学的研究人员通过破译免疫反应背后的免疫细胞迁移机制，发现免疫系统的激活是根据一天中的时间来调节的。相关研究结果于2021年10月18日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“Circadian clocks guide dendritic cells into skin lymphatics”。

事实上，免疫细胞从皮肤到淋巴结的迁移在24小时内会发生振荡。免疫功能在休息阶段是最高的，就在活动恢复之前---小鼠是在下午，而人类是在清晨。这些结果表明在注射疫苗或进行抗癌免疫治疗时，可能应该将一天中的时间考虑在内，以提高其有效性。

不像以非针对性的方式立即做出反应的先天性免疫系统的那样，适应性免疫系统对每一种传染性病原体都会建立起一种长期的特异性反应。论文通讯作者、日内瓦大学医学院病理学与免疫学系教授Christoph Scheiermann博士说，“适应性免疫系统需要数周时间来形成对特定病原体的特异性反应。这种反应然后持续很长时间，这要归功于一种细胞记忆机制。这通常是针对病毒的疫苗接种期间的工作机制。”

为了了解昼夜节律对免疫激活的作用，这些作者考察了树突细胞从皮肤向淋巴系统的迁移，其中淋巴系统是适应性免疫反应的支柱之一。树突细胞位于包括皮肤在内的许多外周器官中，它们通过淋巴管迁移到淋巴结，在那里呈递抗原，以触发对入侵的病原体的免疫反应。

同步的时钟

这些作者首先在野生小鼠身上观察树突细胞的迁移能力，每天观察四次，然后观察了没有功能性内部时钟的小鼠。论文第一作者、慕尼黑大学生物医学中心研究员Stephan Holtkamp解释说，“为了使细胞迁移正确进行，不仅树突细胞，而且淋巴管细胞也必须对昼夜节律做出反应。因此，生物钟必须在机制的两方面---在细胞中和在其环境中---都发挥作用。如果不是这样，活动高峰就不再出现，免疫系统就会持续缓慢地起作用。”

这些作者随后在一天中的不同时间对取自患者的人类皮肤细胞重复了他们的实验。Scheiermann说，“我们确定了许多分子，特别是参与了迁移过程的趋化因子，它们的表达受到生物钟的调节。在人类细胞和小鼠细胞中发现了相同的分子，其节律与这两个物种的生活习惯相反，啮齿动物是夜间活动，人类是昼夜活动。这证实了这种节律是由自然活动根据白天和黑夜的交替来控制的。”

皮肤树突细胞向皮肤淋巴管的迁移是昼夜节律的，图片来自Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41590-021-01040-x。

在有利的时间刺激免疫系统

进一步的数据还表明，如果在一天中的不同时间刺激免疫系统，也会出现同样的振荡，在早晨出现高峰。但是为什么免疫系统受振荡节律的支配？“昼夜节律的功能是作为一个节能系统，根据最紧迫的需要，对能源资源进行最佳利用。这可能是免疫系统在接触病原体的风险最大时，通过摄入食物和/或社会交往而处于警戒状态的一种方式吗？”

同样，我们是否会在晚上和夜间更容易受到病原体的影响？目前还无法说清楚。然而，昼夜节律对免疫系统的重要性才刚刚被揭示出来，这对预防性疫苗接种和抗肿瘤疗法的实施或自身免疫性疾病的管理都可能具有重大意义。Scheiermann团队如今将更详细地探索免疫反应的第一阶段，即病原体或疫苗进入身体的时候。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Stephan J. Holtkamp et al. Circadian clocks guide dendritic cells into skin lymphatics. Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41590-021-01040-x.