Nature：开发出两种抗抑郁作用的非致幻化合物

虽然娱乐性使用是非法的，但迷幻药正显示出治疗严重抑郁症和焦虑症以及酒精成瘾和其他疾病的巨大前景。一些倡导者和科学家认为，实际的致幻之旅---幻觉和深刻的情感体验---是导致持久治疗效果的原因。其他科学家推测，如果这种致幻之旅可以从这些药物中消除，那么可能只剩下治疗效果。

在一项新的研究中，来自美国北卡罗莱纳大学教堂山分校、加州大学旧金山分校、耶鲁大学、杜克大学和斯坦福大学的研究人员朝着回答这个问题迈出了重要的一步。他们在动物模型研究中开发出与迷幻剂作用于相同的靶标---特定神经元表面的5-HT2A血清素受体---但在给小鼠服用时不会产生同样的迷幻效果的化合物：(R)-69和(R)-70。这两种新化合物引发的抗抑郁作用与科学家们在过去20年里在用SSRI药物治疗的小鼠身上长期观察到的抗抑郁作用相同，只是有两点不同：这两种新化合物的抗抑郁作用在服用一剂后就会立即生效，而且持续时间很长。相关研究结果于2022年9月28日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Bespoke library docking for 5-HT2A receptor agonists with antidepressant activity”。

论文共同通讯作者、北卡罗莱纳大学教堂山分校医学院药理学教授Bryan L. Roth博士说，“我们非常惊讶这两种化合物具有类似氯胺酮和裸盖菇素（psilocybin）的抗抑郁活性，后两者都是快速起效的抗抑郁迷幻药。我们基本上是在进行化学实验，看看我们是否可以构建一种化合物来激活5-HT2A。一旦我们做到了这一点，我们决定在小鼠身上做实验。”

这两种化合物由耶鲁大学、北卡罗莱纳大学教堂山分校和加州大学旧金山分校申请专利，并授权给Onsero公司，该公司是为了在临床试验中进一步测试之前对实验性化合物进行微调而创建的。

Roth说，“我们不知道我们是否会在人身上看到同样的效果。但我们希望能找到答案。如果能开发出一种单剂量、长效的疗法来帮助患有治疗抵抗性抑郁症和其他疾病的人，那将引发治疗变革。”

迷幻药实例

当有人吃了一种神奇的蘑菇时，活性成分致幻剂psilocin---它来自裸盖菇素---与神经元表面的5-HT2A血清素受体紧密结合。该受体被长时间激活，在细胞内引发了一连串的化学信号。这些细胞随后与整个大脑中的其他细胞进行交流，使人在数小时内陷入漫长而奇怪的致幻之旅。对于那些对治疗有抵抗力的人来说，迷幻药可以立即缓解抑郁症，而且效果可以持续好几个月。

医学上用作麻醉剂的氯胺酮也成为对抗严重抑郁症的工具。2019年，美国食品药品管理局（FDA）批准了氯胺酮的处方版本，称为艾氯胺酮（esketamine，商品名Spravato），它通过鼻腔喷雾给药。使用这种药物需要专业医生的监督，而且价格昂贵。死藤水（Ayahuasca）是一种包括两种精神活性植物的饮料，在没有对照的临床研究中也显示出抗抑郁的效果。它在美国是非法的，其活性成分之一是N,N-二甲基色胺（N,N-Dimethyltryptamine, DMT）。

Roth说，很难扩大这些药物的规模以帮助数百万有需要的人，因为这些药物和其他药物可以极大地改变大脑化学，至少可以说，像麦角酸二乙基酰胺（LSD）一样，有风险。人们在服用后的经历可能是痛苦的，尽管与此同时感觉抑郁症、严重焦虑症或成瘾症被“治愈”了。

图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05258-z。

一类抗抑郁药物称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）间接地调节血清素信号传导，与迷幻药的作用方式不同。SSRI还能提高全身细胞中的血清素水平，这可能是这些药物能引起广泛的令人不快的副作用的原因之一。虽然SSRI导致大脑中的血清素立即增加，但服用这些药物的人通常在几周后才会报告感觉到抗抑郁的作用。

Roth说，“因此，除了简单地提高血清素水平以治疗抑郁症外，还有更多的事情要做。SSRI在大脑中引起变化，导致抗抑郁的作用。我们不知道到底发生了什么。但我知道许多人通过SSRI和心理治疗改变了他们的生活。”他花了20年时间为精神病患者看病。

这整个项目花了七年时间，从Roth实验室解决了血清素受体的复杂化学结构开始，包括一种迷幻化合物与血清素受体紧密结合在一起时的形状。仅这就花了数年时间。

2020年，美国国防部国防高级研究计划局（DARPA）资助Roth及其同事们2690万美元，用于开发有效和快速治疗抑郁症、焦虑症和药物滥用的新药物，而不产生重大副作用。

多年的合作科学

作为组合化学的专家，耶鲁大学药理学教授Jonathan Ellman博士与论文共同第一作者Danielle Confair博士共同领导了利用不同的起始材料产生一系列反应的研究工作，理论上这些反应可以产生数十亿种化学结构略有不同的新化合物。在这项新的研究中，Ellman和Confair专注于合成四氢吡啶（THP）的化学反应，THP在自然界中出现，是包括药物在内的许多化合物的基本构成单元。

随后，Shoichet和论文共同第一作者、加州大学旧金山分校的Anat Levit博士和论文共同通讯作者John Irwin博士使用计算模拟来确定特定的基于THP的虚拟化合物最有可能只以特定方式与某些神经元表面上的5-HT2A结合，这与裸盖菇素与这些受体结合的方式不一样，但这种不同有可能足以避免产生显著的迷幻效果。

Shoichet说，“对我们来说，这个项目一开始就是一个扩大新的虚拟库（virtual library）的机会，里面有来自Ellman实验室的7500万种精心设计的分子。只是当我们开始看到来自这些新化合物的不寻常信号以及它们进入大脑的惊人渗透性时，我们作为一个团队开始认为这些化合物可能在体内产生令人关注的影响。”

Roth实验室随后选择并测试了几种实际的化合物，看它们如何在体外培养的细胞中与血清素受体结合。这一部分也花了几年时间。能够观察一种化合物对它们的影响是一个涉及多种实验技术的艰苦过程，包括X射线晶体学。

每一次实验，Roth及其同事们都能了解到一种化合物与5-HT2A的关系的更多细微差别。然后，Shoichet团队利用这些知识来调整他们的计算化学设计来构建另一种虚拟化合物，Roth实验室在现实世界中构建出这种虚拟的化合物。

这个反复的过程产生了一些有希望的化合物，足以让Roth实验室在小鼠模型中进行测试，主要是为了看看这些化合物在动物身上是否与5-HT2A结合，就像它们在实验室的培养皿里一样。

Roth说，“我们看到的情况完全出乎意料。两种新的化合物不仅像我们想象的那样与5-HT2A血清素受体结合，而且它们具有与氯胺酮相同的抗抑郁药物作用，但没有相同的致幻作用。”

虽然这些作者不能确定这些小鼠是否抑郁或产生幻觉，但他们可以研究药物作用---小鼠身上的生物效应，然后观察它们的行为。几十年来，人们在测试化合物的作用时，一直使用标准测试方法---强迫游泳实验、悬尾实验和新型摄食抑制实验。同样地，他们也使用了标准的精神活性药物作用的小鼠模型，这些模型已经过几十年的验证。当给予小鼠一种致幻药物时，小鼠会有特定的行为，有点像人类在绊倒时的特定行为。

当William Wetsel博士实验室给小鼠提供这两种新化合物之一时，他们观察到同样的抗抑郁药物作用，而没有同样的精神药物作用。

Roth说，“对我们来说，更令人瞩目的是，这两种化合物在单剂量给送后对所有小鼠模型都有效，而且效果持久，类似于迷幻药。我们很幸运。我们知道我们还没有结束。”

这两种化合物或其他类似的化合物是否能够真正为患有治疗抵抗性抑郁症、严重焦虑症和其他疾病的人提供单一剂量的、持久的抗抑郁效果，尚待确定。但这项新的研究表明这也许是可能的。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Anat Levit Kaplan et al. Bespoke library docking for 5-HT2A receptor agonists with anti-depressant activity. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05258-z.

2. Scientists create 'non-psychedelic' compound with same anti-depressant effect
https://phys.org/news/2022-09-scientists-non-psychedelic-compound-anti-depressant-effect.html