O药重拳出击：多重治疗突破带来免疫时代新气象
来源：CPhI制药在线 2020-11-05 20:53
作为全球最早上市的PD-1药物，O药（Opdivo，Nivolumab）经历过免疫诞生时的辉煌，肺癌上由于临床设计带来的挫败，沉寂两年多后，2020年O药携多重治疗突破接连冲击，带来了免疫时代的新气象。NADIM研究：新辅助免疫联合化疗，部分III期非小细胞肺癌可能变为可治愈性疾病NADIM研究是一项开放标签、多中心、单臂、II期临床研究，在西班牙18家医院
作为全球最早上市的PD-1药物，O药（Opdivo，Nivolumab）经历过免疫诞生时的辉煌，肺癌上由于临床设计带来的挫败，沉寂两年多后，2020年O药携多重治疗突破接连冲击，带来了免疫时代的新气象。
NADIM研究：新辅助免疫联合化疗，部分III期非小细胞肺癌可能变为可治愈性疾病
NADIM研究是一项开放标签、多中心、单臂、II期临床研究，在西班牙18家医院进行。符合入组标准的患者为年龄≥18周岁，组织病理学或细胞病理学确认的、未经治疗的IIIa期非小细胞肺癌患者，患者PS评分0~1分，且不携带EGFR或ALK基因突变。符合入组标准的患者接受O药 (为固定剂量360 mg)联合紫杉醇(200 mg/m2)及卡铂(AUC=5)治疗，治疗每21天一个周期，每周期第一天给药。接受三周期治疗后，手术在最后一个周期治疗结束后42~49天内进行。接受手术治疗后3~8周，患者接受O药术后维持治疗，前4个月治疗剂量修正为240 mg，每两周一次，随后再次修正为480 mg，每四周一次，直至满12个月。第1年每3个月随访一次，第2年每4个月随访一次，随后每6个月随访一次。
从2017年4月至2018年8月，共计51例患者符合入组标准，46例患者入组，所有患者均接受至少1周期的新辅助治疗，组成修订的ITT人群，89%的患者接受手术，所有的患者均为R0切除，没有手术相关的死亡出现。41例接受手术的患者，90%的患者至少接受了1周期的O药术后辅助治疗，因此纳入符合方案集。ITT人群的中位年龄为63周岁，54%的患者PS评分为1分，57%的患者为腺癌，35%为鳞癌。
中位辅助治疗时间为10.8个月，29%的患者出现术后相关的并发症，最常见的并发症为呼吸道感染、心律失常及支气管瘘。数据截止时间为2020年1月，85%的患者仍然存活或疾病未见复发。中位随访时间为24个月，在修订的ITT人群或符合方案集人群中，中位OS均未达到。
在修正的ITT人群中，12个月PFS率为95.7%，18个月PFS率为87%，24个月的PFS率为77.1%，符合方案集人群中，12个月、18个月和24个月的PFS率分别为100%、91.9%和87.9%。
在修正的ITT人群中，12个月、18个月和24个月的OS率分别为97.8%、93.5%和89.9%，在符合方案集人群中，12个月、18个月和24个月的OS率分别为100%、97.3%和97.3%。接受术后辅助O药治疗的患者中，89%的患者无疾病复发的相关表现。
这项研究发现，在O药治疗的基础上，进一步联合铂类药物为基础的化疗作为IIIa期患者的新辅助治疗手段是可行的。新辅助免疫联合化疗有可能将部分III期患者变为可治愈性疾病。
CheckMate-816研究：O药+化疗对比化疗的III期研究达到pCR终点
Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心的III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，O药联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。在主要分析中，358例患者在术前随机接受O药（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）。主要研究终点是病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS），关键次要终点包括总生存期（OS）、主要病理缓解（MPR），以及至死亡或远处转移的时间。
结果显示，研究达到了pCR（病理学完全缓解）主要终点：与术前接受化疗作为新辅助治疗的患者组相比，术前接受O药+化疗作为新辅助治疗的患者组有更高比例的患者在手术切除组织中没有发现癌细胞的迹象。该研究中，O药联合化疗的安全性与先前报道的NSCLC研究一致。
上述阳性结果标志着：在可切除性NSCLC的3期试验中，首次有一款基于免疫检查点抑制剂的联合疗法与化疗相比作为新辅助治疗具有更高的疗效。
NADIM和Checkmate816研究的双阳数据连曝，正式开启了早期肺癌免疫辅助的大门，为可手术肺癌患者提供了更优质的治疗方案，带来更长的无病生存和治愈可能。
CheckMate 577研究：纳武利尤单抗术后辅助治疗食道或胃食道交界性癌获阳性！
CheckMate-577是一项III期、随机、多中心、双盲临床研究，旨在评估用于新辅助放化疗（CRT）后手术治疗未达病理完全缓解的食管癌及胃食管连接部癌患者，O药作为辅助治疗的疗效情况。研究的主要终点为无病生存期（DFS），次要终点为总生存期（OS）。在接受新辅助放化疗和肿瘤完全切除术后，患者被随机分配至安慰剂组或O药组，O药组患者接受O药240mg，每2周静脉滴注一次，连续用药16周后，序贯O药480mg，每4周静脉滴注一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
主要终点分析显示，O药对比安慰剂组显着延长DFS，降低31%的死亡风险，两组的中位DFS分别为22.4个月 vs 11.0个月（HR 0.69，95% CI：0.56~0.86；P=0.0003）。亚组分析显示，在预先设定的亚组中，所有亚组患者观察到一致的DFS获益。
这一研究首次在接受过新辅助放化疗后的可切除食道或胃食道交界性癌患者中观察到O药用于辅助治疗的价值，O药辅助治疗有望成为这类患者的标准治疗方案。
CheckMate 649研究：O药联合化疗一线晚期治疗食道癌，结果达预设终点
CheckMate 649研究探讨了O药联合FOLFOX或XELOX化疗一线治疗晚期食道或胃食道交界性癌的一项开放标签随机的三期研究，研究中将患者随机分入联合治疗组和单纯化疗组，最终结果显示：主要研究终点OS上，联合治疗组为14.4个月，对照组为11.1个月，HR=0.71，P＜0.0001，达到研究终点；另一个主要研究终点PFS分别为7.7：6.8月，HR=0.77，同样达到预设终点。
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