Nature：揭示噬菌体进化出一张回避网来逃避细菌防御系统的攻击

如果你看过原版的《星球大战（Star Wars）》电影，你可能会想，标志性的钛战机（Tie fighter）是不是模仿了一种外形惊人相似的细菌防御系统，即Gabija蛋白复合物。从正确的角度看，它们似乎有着相同的独特外形：一个由两翼保护的致命中心。它们还有一个共同的目的：保卫王国。

但 Gabija 的结构在此之前一直未被揭示出来。在一项新的研究中，美国丹娜法伯癌症研究院的Philip Kranzusch 博士及其研究团队首次解析出它的结构。相关研究结果发表在2024年1月11日的Nature期刊上，论文标题为“Structural basis of Gabija anti-phage defence and viral immune evasion”。论文第一作者为Kranzusch实验室博士生Sadie Antine。

Kranzusch 和 Antine 研究细菌防御系统，以及感染细菌并在细菌内复制的病毒（称为噬菌体）打败细菌的机制。他们希望通过了解这些系统如何相互作用的复杂细节，能够更好地理解免疫的各个方面，包括人类免疫反应和对癌症的反应，并提出相关问题。Kranzusch说，“这就是基础科学的重要性。我们正在学习细胞如何抵御感染。”

细菌防御系统快照

Gabija 是细菌中数以百计的防御系统之一。在所有基因已被测序的细菌中，它的存在比例约为 15%。Antine说，“它是最普遍的细菌防御系统之一。然而，人们对它的工作原理以及感染细菌的病毒如何躲避该系统知之甚少。”

为了了解 Gabija 在完全形成一种称为蛋白复合物的分子机器时的样子，Antine 使用了一种称为 X 射线晶体学的技术。这个过程包括诱导细菌制造这种蛋白复合物，将这种复合物结晶化使其无法移动，然后对其进行 X 射线散射，以获得精确的原子级三维结构快照。

她了解到，Gabija 是一种非常大的蛋白复合物。它的大小大约是核糖体的四分之一，而核糖体是一种巨大的分子机器，执行着利用来自 RNA 的信息制造蛋白的任务。

Antine还了解到，它的形成只需要来自两个基因 GajA 和 GajB 的指令。GajA 形成的蛋白以四个为一组连接起来，形成这种蛋白复合物结构的中心。GajB 形成的蛋白连接成该结构的外翼状部分。Kranzusch说，“在做这些实验之前，你绝对想不到这种排列方式。”

目前还不清楚这种大型蛋白复合物如何识别和击败噬菌体。但Antine和Kranzusch猜测，这种蛋白复合物能识别噬菌体 DNA 形成的特定结构，并将其降解。Kranzusch说，“Gabija已经精巧地进化到可以猎杀和摧毁一种非常特殊的目标。”

进化出一张回避网

Antine和Kranzusch与以色列魏兹曼研究所的一个研究团队合作，将 Gabija 作为一种值得关注的防御系统，并确定了能够回避它的噬菌体。有了这些知识，Antine将一个能使噬菌体回避的基因引入到产生 Gabija 的细菌中，以进一步了解它们的回避策略。

Antine希望观察 Gabija 与噬菌体蛋白之间的相互作用。为此，她使用了低温电镜（cryo-EM），这包括超低温冷却这种蛋白复合物，并使用电子束来构建这种细菌防御系统的三维图片。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-023-06855-2。

Antine说，“在晶体学中，我们看到的是这种蛋白复合物处于刚性状态下的快照。但是利用低温电镜，可以分析柔远的蛋白复合物，你可以看到相互作用是如何发生的。”

典型的回避动作是噬菌体改变Gabija识别的DNA片段，这样Gabija就不会注意到它。但噬菌体并没有这么做，这表明 Gabija 能识别的 DNA 对噬菌体的生存至关重要。另一种常见的回避策略是，噬菌体进化出一种DNA片段，它编码一种小蛋白来堵塞 Gabija分子机器的一部分。但Antine也没有发现这种情况。相反，她发现噬菌体进化出了编码一种DNA片段，它编码一种非常大的蛋白并利用这种蛋白包围着 Gabija 并使其失活。

Kranzusch说，“这种蛋白质在这种完整的蛋白复合物外部形成了一张巨大的网。这种回避技术形成了一种巨大的复合物。这是一个令人惊讶的结果，它改变了我们对噬菌体如何与这些防御系统相互作用的看法。”

分子军备竞赛中的实体

噬菌体通常被认为是小而简单的，但Kranzusch发现事实并非总是如此。他和Antine正在研究的噬菌体体型庞大，其 DNA 含有数百个基因。它们也被认为是“实体”，而不是“活的生物体”，因为它们需要宿主细胞来复制。然而，在像 Gabija 这样的防御系统的压力下，它们也在积极地进化和改变。Kranzusch说，“它们很复杂，能够与宿主一起进化和适应。它们影响着进化。”

下一步，Antine将深入研究 Gabija 用来打败噬菌体的精确机制。这些机制是分子军备竞赛的结果，双方都在寻找打败对方的新方法。同样的军备竞赛也发生在癌症中，因为肿瘤细胞找到了越来越巧妙的方法来躲避免疫系统和癌症治疗。

Antine说，“人体细胞的免疫力与细菌的免疫力有相似之处。我们感兴趣的是免疫系统的多样性，以及免疫系统对抗积极进化的生物的多种方式。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Sadie P. Antine et al. Structural basis of Gabija anti-phage defence and viral immune evasion. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-023-06855-2.

Bacterial Defense System Defeated by Web of Proteins
https://blog.dana-farber.org/insight/2024/01/bacterial-defense-system-defeated-by-web-of-proteins/