中国医学科学院药物研究所研究者们揭示了生物活性脂质作为慢性肝病的驱动因素

来源：生物谷原创 2023-10-24 18:03

肝脏是身体的代谢中枢，负责代谢和储存从循环或肠道到达肝脏的多余脂质，将多余胆固醇解毒为胆汁酸，并产生极低密度脂蛋白（VLDL），VLDL是产生剩余血浆脂蛋白（LDL，HDL）的支架。

肝脏是身体的代谢中枢，负责代谢和储存从循环或肠道到达肝脏的多余脂质，将多余胆固醇解毒为胆汁酸，并产生极低密度脂蛋白（VLDL），VLDL是产生剩余血浆脂蛋白（LDL，HDL）的支架。在所有类型的慢性肝病中，肝脏脂质代谢的稳态调节都会受到干扰，从而导致几种脂质类别的水平改变，如脂肪酸、甘油、甘油磷脂、鞘脂和固醇脂质。

生物活性脂质在肝脏疾病中具有不同的作用，关于它们在肝脏疾病和同源受体中的变化有大量信息。然而，人们对其在特定肝脏病理中的体内功能的理解存在差距。迄今为止，与LPE、LPC、LPSer、LPG以及大多数EIC相关的信号通路对肝病的影响知之甚少。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.08.029

近日，来自中国医学科学院药物研究所和北京协和医学院的研究者们在Acta Pharm Sin B.杂志上发表了题为“Bioactive signaling lipids as drivers of chronic liver diseases.”的文章，该综述讨论了致病性和有益的生物活性脂质之间的平衡，以及与受体的激动剂或拮抗作用相关的潜在治疗靶点。

脂质是多种细胞功能的重要组成部分，大多数具有结构或能量储存作用。然而，一小部分脂质通过与G蛋白偶联受体（GPCR）结合发挥生物活性，并诱导细胞增殖、分化、生长、迁移、凋亡、衰老和存活等多种功能。生物活性信号脂质是代谢和能量稳态、炎症、组织修复和恶性转化的有效调节剂。所有这些事件都与慢性肝病的发生和发展有关。

大多数生物活性脂质（细胞外LPA除外）都有几种生物合成途径，像PLA1/PLA2这样的关键酶具有不同的亚型，能够产生“致病”或“有效”的生物活性脂质，这也取决于环境。在受体水平上，似乎还有一种独特的致病或有益功能。因此，靶向所选生物活性脂质的受体似乎是比靶向其体内代谢更好的策略。在这种情况下，脂质结合GPCR的激动剂或拮抗剂似乎已经在其他（非肝脏）人类疾病的临床试验中。它们中的大多数已经在NAFLD和肝纤维化的动物模型中进行了测试。

尽管如此，LPI通过GRP55在NAFLD动物模型中通过促进脂肪变性和纤维化显示出明显的致病作用。因此，GRP55拮抗作用可能值得在其他临床前和临床模型中进一步研究。eCB1受体通过促进M1巨噬细胞极化和诱导HSC活化而具有明确的致病作用，而eCB2受体对HSC活化和肝细胞脂质凋亡具有保护作用。因此，eCB1拮抗剂或eCB2激动剂可以在肝病的临床前模型中以及可能的临床试验中进一步研究。最后，LPA是一个特别令人感兴趣的案例，因为它的细胞外生产依赖于ATX催化的单一生物合成途径。因此，ATX靶向是一种候选的治疗方法，除了LPA受体外，其在体内的遗传方法研究仍然很差。