Nat Immunol | 南京医科大学王晓明团队合作揭示肿瘤Treg细胞特异性的表观遗传调控机制及靶向新策略

Foxp3+ CD4+ Treg细胞对维持免疫耐受和预防自身免疫性疾病至关重要；它们还能浸润肿瘤组织并抑制抗肿瘤免疫。靶向Treg细胞可改善免疫抑制性肿瘤微环境(TME)，引发有效的抗肿瘤免疫。然而，Treg细胞的全身性耗竭会扰乱免疫稳态，并可能导致自身免疫性并发症。因此，不影响全身或外周Treg细胞的同时寻找可选择性靶向肿瘤内Treg细胞的调控分子是非常重要的。在这方面，一些分子或途径已被证明对肿瘤内Treg细胞具有特异性。例如，脂质代谢对肿瘤中Treg细胞的维持和功能特别重要，但在炎症环境下则不然。

NRP1, PD1和IL-33信号抑制干扰素γ (IFNγ)的表达以防止肿瘤中的Treg细胞脆性。靶向趋化因子受体CCR8已被证明可以特异性去除肿瘤中克隆扩增的Treg细胞。TME创造了一个特殊的生态位，与稳定或炎症环境不同。需要进一步的研究来确定Treg细胞是否获得新的特征，以确保“适应性”，并在渗透到TME后保持生存、扩展和正常功能的能力。

表观遗传调控已被证明对细胞分化和功能至关重要，包括Treg细胞。CNS2位点适当的DNA甲基化对Foxp3表达和Treg细胞鉴定至关重要。MLL4通过染色质环调控Foxp3的诱导。据报道，Ezh2在细胞激活过程中维持Treg细胞的身份是必需的。然而，目前尚不清楚是否存在对肿瘤内Treg细胞重要而对外周Treg细胞不重要的表观遗传调控机制。考虑到表观遗传调节剂—尤其是酶，包括书写和擦除—可以被小化合物靶向，鉴定肿瘤Treg细胞特异性表观遗传调节剂是很重要的。

在缺乏JMJD1C的情况下，IFNγ缺失可挽救肿瘤Treg细胞的脆弱性（Credit: Nature Immunology）

该研究表明JMJD1C，一种在肿瘤微环境中被细胞因子上调的组蛋白去甲基化酶，对于肿瘤Treg细胞的适应性是必不可少的，但对于全身免疫稳态是可有可无的。JMJD1C缺失以依赖于组蛋白H3赖氨酸9二甲基化(H3K9me2)去甲基化酶和独立于H3K9me2去甲基化酶的STAT3信号的方式增强AKT信号，导致干扰素-γ的强烈产生和肿瘤Treg细胞的脆弱性。研究人员还开发了一种口服JMJD1C抑制剂，通过靶向肿瘤内Treg细胞来抑制肿瘤生长。JMJD1C是一个表观遗传枢纽，可以整合信号以建立肿瘤Treg细胞适应性，并且研究人员提出了一种特异性的JMJD1C抑制剂，可以靶向肿瘤Treg细胞而不影响全身免疫稳态。

模式图（Credit: Nature Immunology）