Nature：揭示SWI/SNF染色质重塑复合物在有丝分裂期间维持细胞的身份

当细胞发生分裂时，它保留了关于如何生长的信息和关于成为什么类型的细胞的指示。在一项新的研究中，来自美国圣犹达儿童研究医院的研究人员对这些过程如何运作有了新的认识，揭示了SWI/SNF染色质重塑复合物以前未被重视的作用。相关研究结果于2023年5月24日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Mitotic bookmarking by SWI/SNF subunits”。

当细胞进行分化时，干细胞经历了变化而转变为不同类型的细胞，通常是具有更专门的功能的细胞（如皮肤细胞或肌肉细胞）。当细胞分裂时，它们必须保留它们的当前分化状态的“记忆”，以便将适当的身份转移到子细胞中。

染色质是一种由DNA和蛋白组成的复合物，紧紧地包裹在细胞内。染色质必须解开，以便在紧密调节的过程中开启和关闭基因。在分化过程中，SWI/SNF复合物通过改变染色质结构来调节基因表达，从而控制细胞的身份。然而，SWI/SNF复合物在细胞分裂过程中是否有助于细胞身份的记忆尚不清楚。

癌症经常携带影响SWI/SNF染色质重塑复合物的突变。一个例子是核心亚基SMARCB1的丢失。其他研究也将该复合物的突变与神经发育障碍联系起来。在这项新的研究中，这些作者发现了SWI/SNF亚基如何在有丝分裂过程中充当“书签”，在分裂过程中保持细胞的身份。这项研究指出了SWI/SNF核心亚基SMARCE1和SMARCB1的重要性以及它们在这一过程中的作用。

论文共同通讯作者、圣犹达儿童研究医院综合癌症中心主任Charles W.M. Roberts博士说，“这项研究提供了对有丝分裂记忆的一个新组成部分的理解，同时也提供了线索，说明为什么这种SWI/SNF复合物亚基的突变会破坏细胞正常应该做什么的记忆，使其进入癌症状态。”

SWI/SNF亚基帮助细胞“记忆”

此前，科学家们认为SWI/SNF复合物的酶活性亚基在有丝分裂中不与DNA结合，因此科学家们认为SWI/SNF复合物在有丝分裂期间没有作用。在发起这项新的研究时，Roberts想知道：“如果这种复合物的一部分发生了突变，那么癌细胞怎么能记得自己是有丝分裂的另一边的癌细胞？这种维持癌细胞的记忆机制是什么?”

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06085-6。

令人吃惊的是，Roberts团队发现，SWI/SNF复合物的两种亚基：SMARCE1和SMARCB1，但不是这种复合物的其余部分，与有丝分裂期间的DNA结合。他们随后发现这两种亚基的结合对于有丝分裂后它们结合的基因的适当重新激活是必需的。

在有丝分裂过程中去除SMARCE1的进一步实验发现SMARCE1的缺失会破坏基因表达，损害其他一些“书签”与它们的靶标结合的能力，并导致异常的神经分化。这些发现表明，SMARCE1起着有丝分裂书签的作用，对于在有丝分裂期间保持适当的分化程序至关重要。

Roberts说，“在正常的细胞中，SMARCB1将在有丝分裂期间结合上去，充当细胞分裂后应该开启的基因的书签。但是在几乎所有发生在儿童身上的高致死率的横纹肌样瘤（rhabdoid tumor）中，SMARCB1基因都被剔除了。因此，细胞身份基因在细胞分裂后未能立即开启。这可能是使细胞保持癌变状态的一个关键因素，因为它们无法激活通常帮助它们分化的基因。”

儿科癌症之外的影响

以前的研究已表明，所有癌症中约有20%存在SWI/SNF亚基异常。此外，已有研究还发现SWI/SNF亚基在几种类型的神经发育疾病中出现突变。

Roberts说，“历史表明，在婴儿和幼儿最早发病的癌症中发生突变的基因，对于癌症的更广泛原理来说，往往有点像‘煤矿里的金丝雀’。事实上，虽然对幼儿横纹肌样瘤的研究首次将SWI/SNF复合物与癌症联系起来，但是我们如今知道，编码SWI/SNF复合物亚基的基因在20%的癌症中发生了突变。因此，研究横纹肌样瘤不仅可以了解这些往往是致命的幼儿癌症，而且对许多类型的癌症也有相当的参考价值。”

Roberts补充说，“成人癌症有许多基因突变，很难弄清楚任何一种异常的作用，而我们在这项研究中涉及的癌症仅仅是由一种突变驱动的。这是一种很好的模型，可以理解这些过程是如何工作的，然后开始在成人癌症中利用这种理解。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Zhexin Zhu et al. Mitotic bookmarking by SWI/SNF subunits. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06085-6.