Sci Adv：绕开癌细胞“防火墙”——新型药物组合让复发神经母细胞瘤治疗现曙光

在儿童癌症中，有一种名为神经母细胞瘤的“隐形杀手”，其起源于肾上腺或脊柱周围的神经细胞，是婴幼儿最常见的颅外实体肿瘤。有数据显示，约50%的患儿确诊时已属于高危型，肿瘤多已扩散；更令人揪心的是，尽管经过高强度化疗，仍有约一半的高危患儿最终面临复发，而一旦复发，生存率骤降，即每10个复发患儿中仅有1人能够长期存活。

为什么明明起效的化疗，会在某个时刻突然“失灵”？这背后是癌细胞在进化中筑起的一道道“分子防火墙”。近年来，肿瘤耐药性已成为癌症治疗的最大瓶颈之一，也是全球肿瘤研究的前沿热点；科学家们一直在寻找能“绕开”这些防火墙的新策略，日前，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Inclusion of JNK-independent drugs within multiagent chemotherapy improves response in relapsed high-risk neuroblastoma”的研究报告中，来自澳大利亚悉尼加文医学研究所等机构的科学家们进行的影响最新研究有望为这些几乎无药可用的孩子们点亮了一盏灯。

文章中，研究人员从根源上探查神经母细胞瘤耐药的秘密；他们比较了同一患儿在初诊和复发时的肿瘤样本并在实验室中培育细胞进行验证，结果发现了一个关键机制，即许多标准化疗药物其实都依赖同一个名为JNK通路的细胞“自杀开关”来诱导癌细胞死亡，而在复发肿瘤中，这个开关经常“故障”或直接被关闭，从而就会导致化疗药物无法启动凋亡程序，治疗就此失效。这就像你用同一把钥匙开了很久的门，突然有一天锁芯被换了，钥匙自然就失灵了，这种耐药性并非源于基因突变，而是一种可变的细胞状态，被称为“非遗传性耐药”，这就解释了为何肿瘤能在治疗后如此快地“卷土重来”。

破局思路：既然主路不通，那就另辟蹊径

既然癌细胞关闭了JNK这条主要的“凋亡之路”，研究人员提出了一个大胆的思路：能不能找到不依赖JNK通路，也能命令癌细胞“自杀”的药物呢？为此，他们进行了一场大规模的“药物海选”，筛选条件非常务实：必须是已获FDA批准、且有儿童安全性数据的成熟药物，以期能最快应用于临床。最终，一种名为罗米地辛的药物脱颖而出，这种药物原本用于治疗某些淋巴瘤，在实验中显示出强大的杀伤力，无论JNK通路是否工作，其都能有效诱导神经母细胞瘤细胞死亡。

强强联合：1+1>2的协同效应

单独的罗米地辛有效，但研究人员想得更远，如果将其和现有标准化疗“组合出拳”，会不会产生更好的效果？通过与儿童癌症研究所合作，他们在复发神经母细胞瘤的动物模型上进行了测试。结果令人振奋：

（1）肿瘤生长被显著抑制，小鼠生存期延长；

（2）联合用药时，所需化疗药物剂量更低，却能达到与高剂量单药相当的效果；

（3）这意味着，未来治疗中不仅可能提升疗效，还有望降低化疗的毒副作用，这对稚嫩的患儿而言至关重要。

随后，研究人员进一步通过功能基因组学分析发现，这种协同效应的奥秘并非源于药物靶点的直接叠加，而是因为其激活了凋亡网络中不同的备用组件，从多个方向同时“围攻”癌细胞，让其防不胜防。

JAK非依赖性药物的鉴定

从实验室到病床：还有多远？

尽管临床前研究成果鼓舞人心，但研究人员仍强调，要将这一发现转化为患儿触手可及的治疗仍需跨越诸多步骤。这代表了重要的一步，但下一个挑战是如何将这些发现推进到临床；目前研究者正以此数据为原理证明，优化联合用药的方案和递送方式从而确保其安全有效。

值得期待的是，罗米地辛本身已是“有证上岗”的肿瘤药物，且在儿童群体中有一定的安全性数据，这有望加速其作为神经母细胞瘤新治疗选择的临床开发进程。当然，正式的临床试验仍是必经之路，以最终确认该组合在患儿身上的安全性与疗效。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

JEREMY Z. R. HAN,MONICA PHIMMACHANH,JORDAN F. HASTINGS, et al. Inclusion of JNK-independent drugs within multiagent chemotherapy improves response in relapsed high-risk neuroblastoma. Science Advances,2025 doi: 10.1126/sciadv.ady5599.