Cell：揭示精细胞存在广泛的转录扫描机制
来源：本站原创 2020-01-29 20:00
2020年1月29日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国纽约大学等研究机构的研究人员发现成熟的精细胞（即精子）开启它们的大多数基因，而不是像正常情形下那样遵循它们的遗传指令，而是在将DNA传递给下一代之前对它进行修复。相关研究结果发表在2020年1月23日的Cell期刊上，论文标题为“Widespread Transcriptional S
2020年1月29日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国纽约大学等研究机构的研究人员发现精细胞（即精子）在成熟过程中开启它们的大多数基因，而不是像通常那样遵循它们的遗传指令，而是在将DNA传递给下一代之前对它进行修复。相关研究结果发表在2020年1月23日的Cell期刊上，论文标题为“Widespread Transcriptional Scanning in the Testis Modulates Gene Evolution Rates”。
这项研究着重关注生物学的一个奥秘：人精细胞激活的基因数量是迄今为止最多的（90％），这种模式也在小鼠、鸟类和果蝇等其他物种中观察到。大多数器官中的细胞表达大约60％的遗传密码，或仅表达某种细胞类型完成它的特定任务所需的一部分基因。
论文通讯作者、纽约大学朗格尼健康学院（NYU Langone Health）计算医学研究所的Itai Yanai博士说，“如今看来，很明显，精子在发育过程中会激活更多的基因，这样做会让它们经历DNA修复过程，并保护即将传递给后代的遗传信息的完整性。”
Yanai补充说，“我们还发现，精子中的这种修复过程在被激活或转录的基因中具有较低的活性。这支持了一种观点，即进化将转录频率作为一种杠杆，调高它可保存某些基因中的DNA密码，但是调低它能够让有助于生存的DNA密码变化发生。”
未被激活、未被修复且未在精子中积累变化的基因的一个例子是那些与免疫有关的基因，如果身体要识别和攻击不断变化的细菌和病毒入侵者，这些基因必须不断进化。
为了开展这项新的研究，这些研究人员在单细胞分辨率下分析了精子成熟过程中的基因表达模式。他们首先从自愿的志愿者那里采集了人体睾丸组织的样本。随后，通过使用微流体技术，他们将样本中的所有细胞通过一个大小恰好足以让它们依次流过的试管。
在这个试管中，每个细胞被推入它自己的水滴中，每个水滴的作用就像一个微型试管，酶打开每个水滴中的细胞，然后将细胞特异性条形码附着到每个发生转录的遗传物质片段上。这些被标记的转录本用于构建在精子成熟过程中的每个时间点哪些基因被开启的图谱。他们随后将这些发现与人群数据库中已知的DNA变异进行了交叉比对，以估计给定基因中的修复发生频率。
令人吃惊的是，这些研究人员发现，即使在精细胞发育过程中被激活几次的基因包含的DNA密码错误也要比未表达的基因少15％至20％，而这种差异归因于转录偶联修复（transcription-coupled repair, TCR）。在转录期间，这个过程将在有缺陷的DNA片段包含的指令被转换为RNA之前将其替换掉。RNA转录本随后经表达后产生构成细胞结构和信号的蛋白。
包括转录在内的细胞过程以及环境中的有毒物质不断地诱导DNA链发生错误，而TCR移除一些发生变化的DNA密码。这些研究人员表示，不同之处在于精细胞似乎将TCR应用于比正常情形下更多的基因上，随后在蛋白产生之前通过未知的机制阻断基因表达。
接下来，这些研究人员将寻求确认精子来源的遗传变化是否在精子成熟期间未表达的基因中更频繁发生。
这可能会揭示出许多与年老父亲的精子变化有关的遗传疾病的原因。已知男性生殖细胞会在一生当中发生分裂和增殖，每次发生时都会引入错误。这些研究人员说，这可能为精子中独特的广泛扫描的存在提供了理论依据，这是因为每名女性子宫里接受的卵细胞在她的余生中不会发生增殖。
此外，这些研究人员将确定大脑中也表达大量基因的细胞是否像精细胞一样使用“转录扫描”，以及随着年龄的增长，这种扫描失败是否会增加神经退行性疾病的风险。胚胎干细胞还显示出高转录、低突变的特征，这可能表明它们在发育过程中也存在这种扫描。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Bo Xia et al. Widespread Transcriptional Scanning in the Testis Modulates Gene Evolution Rates. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2019.12.015.
2.Scanning system in sperm may control rate of human evolution
https://phys.org/news/2020-01-scanning-sperm-human-evolution.html
图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2019.12.015。
这项研究着重关注生物学的一个奥秘：人精细胞激活的基因数量是迄今为止最多的（90％），这种模式也在小鼠、鸟类和果蝇等其他物种中观察到。大多数器官中的细胞表达大约60％的遗传密码，或仅表达某种细胞类型完成它的特定任务所需的一部分基因。
论文通讯作者、纽约大学朗格尼健康学院（NYU Langone Health）计算医学研究所的Itai Yanai博士说，“如今看来，很明显，精子在发育过程中会激活更多的基因，这样做会让它们经历DNA修复过程，并保护即将传递给后代的遗传信息的完整性。”
Yanai补充说，“我们还发现，精子中的这种修复过程在被激活或转录的基因中具有较低的活性。这支持了一种观点，即进化将转录频率作为一种杠杆，调高它可保存某些基因中的DNA密码，但是调低它能够让有助于生存的DNA密码变化发生。”
未被激活、未被修复且未在精子中积累变化的基因的一个例子是那些与免疫有关的基因，如果身体要识别和攻击不断变化的细菌和病毒入侵者，这些基因必须不断进化。
为了开展这项新的研究，这些研究人员在单细胞分辨率下分析了精子成熟过程中的基因表达模式。他们首先从自愿的志愿者那里采集了人体睾丸组织的样本。随后，通过使用微流体技术，他们将样本中的所有细胞通过一个大小恰好足以让它们依次流过的试管。
在这个试管中，每个细胞被推入它自己的水滴中，每个水滴的作用就像一个微型试管，酶打开每个水滴中的细胞，然后将细胞特异性条形码附着到每个发生转录的遗传物质片段上。这些被标记的转录本用于构建在精子成熟过程中的每个时间点哪些基因被开启的图谱。他们随后将这些发现与人群数据库中已知的DNA变异进行了交叉比对，以估计给定基因中的修复发生频率。
令人吃惊的是，这些研究人员发现，即使在精细胞发育过程中被激活几次的基因包含的DNA密码错误也要比未表达的基因少15％至20％，而这种差异归因于转录偶联修复（transcription-coupled repair, TCR）。在转录期间，这个过程将在有缺陷的DNA片段包含的指令被转换为RNA之前将其替换掉。RNA转录本随后经表达后产生构成细胞结构和信号的蛋白。
包括转录在内的细胞过程以及环境中的有毒物质不断地诱导DNA链发生错误，而TCR移除一些发生变化的DNA密码。这些研究人员表示，不同之处在于精细胞似乎将TCR应用于比正常情形下更多的基因上，随后在蛋白产生之前通过未知的机制阻断基因表达。
接下来，这些研究人员将寻求确认精子来源的遗传变化是否在精子成熟期间未表达的基因中更频繁发生。
这可能会揭示出许多与年老父亲的精子变化有关的遗传疾病的原因。已知男性生殖细胞会在一生当中发生分裂和增殖，每次发生时都会引入错误。这些研究人员说，这可能为精子中独特的广泛扫描的存在提供了理论依据，这是因为每名女性子宫里接受的卵细胞在她的余生中不会发生增殖。
此外，这些研究人员将确定大脑中也表达大量基因的细胞是否像精细胞一样使用“转录扫描”，以及随着年龄的增长，这种扫描失败是否会增加神经退行性疾病的风险。胚胎干细胞还显示出高转录、低突变的特征，这可能表明它们在发育过程中也存在这种扫描。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Bo Xia et al. Widespread Transcriptional Scanning in the Testis Modulates Gene Evolution Rates. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2019.12.015.
2.Scanning system in sperm may control rate of human evolution
https://phys.org/news/2020-01-scanning-sperm-human-evolution.html
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