揭开EGFR、m6A修饰和铁死亡的关联，为胶质瘤联合治疗开辟新道路

匹茨堡大学的研究人员在 Molecular Cell 期刊发表了题为：EGFR promotes ALKBH5 nuclear retention to attenuate N6-methyladenosine and protect against ferroptosis in glioblastoma 的研究论文。

该研究发现，EGFR通过促进m6A去甲基转移酶ALKBH5的细胞核定位，下调m6A水平并保护胶质母细胞瘤细胞免受铁死亡。

该研究揭示了EGFR信号、m6A修饰和铁死亡之间的联系，为胶质母细胞瘤的联合治疗开辟了道路。

转录后RNA修饰是胶质母细胞瘤在表观遗传水平的调控。N6-甲基腺嘌呤（m6A）是真核生物的mRNA和非编码RNA上最丰富的化学修饰类型，m6A受甲基转移酶“书写器”（例如METTL3和METTL16）、去甲基化酶“擦除器”（例如FTO和ALKBH5）和“阅读器”（例如YTHDC1/2、YTHDF1/2/3、IGF2BP1/2/3）的调控，m6A对RNA代谢有重要影响，并涉及癌症在内的一系列生理和疾病过程。

分子表观转录组调节因子在癌症生物学中发挥着复杂作用。METTL3已被报道既是一种致癌基因，又是胶质母细胞瘤的肿瘤抑制因子，而药理学METTL3抑制剂显示出抗肿瘤疗效。去甲基化酶（包括FTO和ALKBH5），也有助于肿瘤生长。由于甲基转移酶和去甲基化酶都促进胶质母细胞瘤生长，m6A水平不仅仅是开关，而是基于下游靶向RNA有助于肿瘤生长。血小板衍生生长因子受体（PDGFR）通过转录调控METTL3来调节线粒体自噬（mitophagy），从而增加胶质母细胞瘤干细胞（GSC）中的m6A丰度。

在这项研究中，研究团队探索了表皮生长因子受体（EGFR）信号在GSC中的作用。与PDGF作用相反，EGFR信号抑制了GSC中的m6A丰度，而基因或药物靶向EGFR提高了m6A水平。

但EGFR没有改变m6A写入或擦除的水平，而是调控了m6A去甲基化酶ALKBH5的磷酸化和核定位。具体来说，激活的EGFR通过诱导非受体酪氨酸激酶SRC来磷酸化修ALKBH5，从而抑制CRM1介导的ALKBH5的核输出，允许细胞核内持续的mRNA的m6A去甲基化。

ALKBH5通过m6A调节和YTHDF2介导的谷氨酸-半胱氨酸连接酶修饰亚基（GCLM）衰老来关键调节铁死亡，GCLM是谷胱甘肽（GSH）生产的一个限速步骤。

铁死亡（Ferroptosis）是2012年发现并定义的一种新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。而细胞也有多个对抗铁死亡的防御途径，其中主要是由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导的，通过谷胱甘肽（GSH）特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡的发生。

通过药物靶向ALKBH5，增强了EGFR和GCLM抑制剂的抗肿瘤效果，这些发现支持EGFR-ALKBH5-GCLM的致癌信号轴。

总的来说，该研究表明，EGFR通过m6A去甲基化酶ALKBH5的细胞核定位，重编程表观转录组图谱，以防止铁死亡，进而揭示了EGFR信号、m6A修饰和铁死亡之间的联系，为胶质母细胞瘤的联合治疗开辟了道路。