两篇Science子刊揭示吡喹酮针对寄生扁虫离子通道的作用机理

2022年1月12日讯/生物谷BIOON/---被忽视的热带病（NTD）影响着全世界10多亿人。它们影响着生活在财富、基础设施和卫生设施方面最贫穷的社区的人们。它们夺走了健康；对儿童来说，也夺走了他们留在学校和谋生的机会。

影响最大的非传染性疾病之一是血吸虫病。这种疾病是由称为血吸虫的寄生扁虫感染引起的，血吸虫生活在宿主的血液中，它们在那里产卵，造成组织损伤。对血吸虫病的治疗是使用1980年代发现的一种叫做吡喹酮（praziquantel）的药物。然而，四十多年来，人们一直不了解这种药物的作用机制。这一直是开发治疗血吸虫病以及由寄生扁虫引起的其他疾病的新疗法的障碍。

在两项新的研究中，来自美国威斯康星医学院和德克萨斯生物医学研究所的两个独立研究团队终于解开了这个谜团。这两组研究人员都集中在寄生扁虫体内的一种蛋白上，这种蛋白被吡喹酮激活而帮助消除体内的寄生扁虫。相关研究结果均发表在2021年12月22日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题分别为“Mechanism of praziquantel action at a parasitic flatworm ion channel”和“Genetic analysis of praziquantel response in schistosome parasites implicates a transient receptor potential channel”。

威斯康星医学院的Jonathan Marchant博士说，“吡喹酮是人们没有听说过的最重要的临床药物之一。”这是因为它是一种用于治疗被忽视的给全世界人民带来了负担的热带疾病的药物，但不幸的是它吸引的研究和投资较少。

在第一项新的研究中，Marchant团队证实吡喹酮以高度的特异性与一种称为瞬时受体电位通道（transient receptor potential channel, TRP）的离子通道结合。吡喹酮激活血吸虫的TRP通道会导致寄生扁虫的快速麻痹和损伤，从而引发体内寄生扁虫的消除。

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

通过与参与发现吡喹酮的公司---德国默克集团（Merck KGaA）的科学家们合作，Marchant团队绘制了吡喹酮的结合部位，并在Marchant的实验室里验证了激活TRP通道所需的分子相互作用的详细模型。

默克集团的科学家Lukas Friedrich说，“详细了解这种药物如何在分子水平上与这种靶标接触，为药物开发提供了新的机会，以帮助对抗这种使人衰弱的儿童疾病。”

对吡喹酮的这种新理解阐明了为何一些寄生扁虫对吡喹酮表现出天然的不敏感，而另一些则对这种药物高度敏感。

威斯康星医学院的在职科学家Sang-Kyu Park说，“TRP通道的结合口袋中的微小变异阻止了吡喹酮的作用。我们证实此类变异在一种导致牛和牲畜疾病的寄生扁虫中自然发生，这也可能发生在血吸虫病中，引起人们对吡喹酮可能在临床上停止起作用的担忧。”

德克萨斯生物医学研究所的Tim Anderson团队在第二项新的研究中加强了这一结论。Anderson团队研究了一群对吡喹酮有抗药性的寄生扁虫，应用最先进的遗传分析来确定寄生扁虫基因组中导致这种对药物治疗不敏感的区域。值得注意的是，他们的分析确定了相同的TRP通道，从而为这种特定靶标的重要性提供了独立的验证。

德克萨斯生物医学研究所的Tim Anderson博士说，“我们发表了两篇使用完全不同方法的独立论文，均得出了完全相同的结论。由于这两篇论文是背对背发表的，我认为它们会被非常认真地对待。对哺乳动物TRP通道的研究在2021年获得了诺贝尔生理学或医学奖。这些通道也与一种极其重要的抗寄生扁虫药物的作用机制相关，这是非常令人兴奋的。”

默克集团全球健康研究所全球健康开放式创新与药物发现主管Thomas Spangenberg补充说，“这两篇论文将对治疗血吸虫病的领域产生很大影响。了解吡喹酮的作用机制将有助于促进新的研究，这些研究将支持全球血吸虫病的控制和消灭计划。这是一个重要的突破。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Sang-Kyu Park et al. Mechanism of praziquantel action at a parasitic flatworm ion channel. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abj5832.

Winka Le Clec'h et al. Genetic analysis of praziquantel response in schistosome parasites implicates a transient receptor potential channel. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abj9114.