J Nanobiotechnology：3d打印水凝胶编程释放外泌体，通过抑制主动脉夹层的VSMC铁死亡来恢复主动脉内侧退变

主动脉夹层（AD）是一种需要快速诊断和治疗的毁灭性疾病，由于手术过程的复杂性，这种高度致命的疾病的手术结果仍然很差，通常涉及延长体外循环甚至深度低温循环停止。由于AD的分子发病机制尚不清楚，靶向治疗仍然有限。主动脉内侧退变使主动脉壁变弱，是AD发病的关键因素。因此，设计理想的材料和药物来预防主动脉内侧退变是至关重要的。

骨间充质干细胞（MSCs）已被用作许多疾病的治疗选择，包括自身免疫性疾病和炎症性疾病，它们是一种很有前途的修复主动脉内侧退变的组织工程材料。间充质干细胞以其丰富的可获得性和低廉的成本被广泛应用于各个领域。然而，伦理争议、移植间充质干细胞的低存活率、免疫排斥反应和感染风险等限制了该技术的广泛应用。最近，MSC治疗的疗效与间充质干细胞（exo-MSC）衍生的外泌体有关。Exo-MSCs具有高稳定性、易于采购、储存和运输、来源丰富和低免疫原性等优点，使其成为组织工程治疗的有希望的替代方案。

外泌体可以包裹多种生物活性物质，如蛋白质、核酸、脂质、mirna等，被靶细胞吸收，促进细胞通讯、组织修复和再生。外泌体起源于间充质干细胞分泌，是平均直径约为100 nm的细胞外囊泡。这些外泌体内容物在细胞间通讯、调节细胞增殖、迁移、自噬、自我修复和衰老中起着至关重要的作用，然而，外源性外泌体被循环系统迅速清除并排出体外，导致其利用效率较低。

为了使exo-MSCs在体内应用过程中持续释放，水凝胶因其良好的触变性、生物相容性、机械性能和生物降解性而成为一种可行的生物材料载体选择。明胶甲基丙烯酸酯（Gelma）水凝胶是一种具有紫外线交联特性的可注射生物材料，3d打印Gelma已在组织修复和再生医学中进行了探索。然而，其在AD主动脉内侧退变和铁死亡的修复中应用尚未见报道。

铁死亡是一种新的程序性细胞死亡形式，由铁依赖性脂质过氧化物的积累引起。越来越多的证据表明，铁死亡是由多不饱和脂肪酸掺入细胞膜引发的，其易感性与多种生物过程密切相关，包括氨基酸、铁、多不饱和脂肪酸的代谢途径，以及谷胱甘肽、磷脂、NADPH、辅酶q10的合成途径。因此，铁死亡被认为是由于过度脂质过氧化引起的代谢性细胞死亡的铁依赖形式。针对铁死亡是治疗AD主动脉内侧退变的新途径。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12951-024-02821-w

近日，来自吉林大学第二医院的研究者们在J Nanobiotechnology杂志上发表了题为“3D-printing hydrogel programmed released exosomes to restore aortic medial degeneration through inhibiting VSMC ferroptosis in aortic dissection”的文章，该研究表明3d打印水凝胶编程释放外泌体，通过抑制血管平滑肌细胞的铁死亡来恢复主动脉内侧退变，为治疗主动脉夹层提供了一种有希望的策略。

主动脉夹层是一种死亡率很高的致命性疾病，来自间充质干细胞的外泌体提供了一种有希望的策略来恢复AD患者的主动脉内侧变性和对抗铁死亡。然而，它们在循环系统中降解快，治疗效率低，限制了它们的临床应用。甲基丙烯酸明胶（Gelma）被报道为实现外泌体控制释放的基质材料。

Gelma-exos的制备

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12951-024-02821-w

本研究采用紫外光和三维（3D）打印技术，将外基质间质干细胞嵌入Gelma水凝胶（Gelma-exos）。随着Gelma逐渐降解，这些Gelma-exos提供持续释放外基质干细胞，有助于恢复主动脉内侧变性和防止铁死亡。外泌体的持续释放可以抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）向增殖状态的表型转换，抑制其增殖和迁移。此外，3d打印的Gelma-exos在体外、体内和离体实验中都证明了抑制铁死亡的能力。也就是说，该Gelma-exos与3d打印技术相结合，为修复AD患者的主动脉内侧退变和铁死亡提供了一种替代治疗方法，有可能降低主动脉夹层破裂的发生率。

Gelma-exos通过抑制主动脉夹层的VSMC铁死亡来恢复主动脉内侧退变的示意图

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12951-024-02821-w

综上所述，本研究发现Gelma-exos是一种新的靶向治疗方法，可调节主动脉夹层期间的VSMC表型转换和铁死亡。这项研究标志着Gelma-exos首次被用于逆转血管平滑肌细胞表型转换、主动脉重塑和铁死亡。这些发现可能对人类主动脉夹层的未来治疗具有重要意义。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Weitie Wang et al. 3D-printing hydrogel programmed released exosomes to restore aortic medial degeneration through inhibiting VSMC ferroptosis in aortic dissection. J Nanobiotechnology. 2024 Oct 4;22(1):600. doi: 10.1186/s12951-024-02821-w.