Adv Sci：陶永光/周乐杜/肖亮团队揭示靶向USP8促进肝癌铁死亡的新机制

近日，中南大学基础医学院陶永光教授团队与湘雅医院周乐杜、肖亮教授肝脏外科团队合作，在 Advanced Science 期刊发表了题为：Targeting USP8 Inhibits O-GlcNAcylation of SLC7A11 to Promote Ferroptosis of Hepatocellular Carcinoma via Stabilization of OGT 的研究论文。

该研究通过药物筛选发现USP8小分子抑制剂可显著抑制肝癌细胞活性，机制研究表明USP8去泛素化修饰OGT蛋白，提高其蛋白的稳定性，后者通过糖基化调控铁死亡关键蛋白SLC7A11，从而抑制肝癌铁死亡，促进肝癌进展。

该研究表明，使用小分子抑制剂靶向USP8可引起肝癌铁死亡，抑制肝癌的生长，为肿瘤新药研发提供了潜在有效的治疗靶点。

肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌最常见的亚型，约占所有原发性肝癌的90%。HCC作为一种侵袭性恶性肿瘤，通常难以检测到，它以高恶性度、快速进展、高转移潜能、易复发和临床预后差而闻名。即使经过手术切除或综合治疗，HCC患者的五年生存率也低于15%。

近年来，主要临床干预措施的进展，包括手术、移植、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗，已经改善了HCC的预后。但晚期HCC的治疗仍然是一个挑战。因此，迫切需要开发有效的治疗HCC患者的新方法。

在这项研究中，为了发现新的治疗肝癌的药物，研究团队筛选了泛素化酶（DUB）抑制剂对HCC的抗肿瘤作用，发现了泛素特异性肽酶8（USP8）的小分子抑制剂——DUB-IN-3，能够显著抑制肝癌细胞活性。

靶向USP8，能够抑制HCC的增殖并诱导细胞铁死亡。体内异种移植和转移实验表明，抑制USP8能够抑制肿瘤生长和肺转移。而DUB-IN-3治疗或USP8缺失降低了细胞内胱氨酸水平和谷胱甘肽生物合成，同时增加活性氧（ROS）的积累。