长非编码RNA LIRIL2R通过调节IL2RA调节人CD4+调节性T细胞FOXP3水平和抑制功能

免疫系统的调节对于预防自身免疫、抗击感染和癌症至关重要。调节性T细胞(Tregs)在维持免疫耐受以及促进和抗炎反应的平衡方面起着至关重要的作用。虽然外周的大多数Tregs作为功能成熟的胸腺Tregs群体直接来自胸腺，但有些Tregs在外周通过在适当的环境中刺激时从幼稚的CD4⁺T细胞分化而获得其调节表型。

此外，在细胞因子如IL-2、转化生长因子-β和全反式维甲酸(Atra)或雷帕霉素的存在下，也可以通过激活T细胞抗原受体在体外从初始的CD4⁺T细胞诱导(Itregs)。Treg谱系的承诺和维持是通过几个转录因子(TF)、S和指导离散转录调控程序的表观遗传修饰物的复杂相互作用而形成的。虽然FOXP3是与Treg分化和功能相关的研究最多的TF，但其他TF(例如，IKAROS家族的TF、HIC1、NR4A1/2/3)也与Treg的分化有关。

除了转录因子外，Treg特有的表观遗传格局在赋予Treg调控表型方面也很重要。一种特定细胞类型的表观遗传格局在一定程度上受到长于200bp且不编码蛋白质的长非编码RNA(LncRNAs)的调控。几个lncRNAs在细胞分化中起着至关重要的作用。

在小鼠中，沉默某些长基因间非编码RNA(LincRNAs)对干细胞多能性的影响类似于沉默关键的转录因子，如OCT4和NANOG。LincRNAs通过不同的机制介导表观遗传修饰，包括将染色质重塑复合体招募到特定的染色质区域以影响各种生物学过程、转录调控、印记和发育基因表达。

图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2315363121

近日，来自图尔库大学和奥博·阿卡德米大学的研究者们在PNAS杂志上发表了题为“Long noncoding RNA LIRIL2R modulates FOXP3 levels and suppressive function of human CD4⁺T regulatory T cells by regulating IL2RA”的文章，该研究揭示了长非编码RNA LIRIL2R通过调节IL2RA调节人CD4⁺T调节性T细胞FOXP3水平和抑制功能。

调节性T细胞(Tregs)是控制免疫反应的中心，其功能失调可导致自身免疫性疾病或癌症。尽管对Treg进行了广泛的研究，但对人类Treg发育和功能的表观遗传调控的基础还不完全清楚。长的基因间非编码RNA(LincRNA)S对于塑造和维持不同细胞类型的表观遗传格局非常重要。

LIRIL2R是在人类iTregs中表达的基因

图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2315363121

在这项研究中，研究者在染色体6p25.3基因座上发现了一个编码lincRNA的基因，该基因在人类Treg的早期分化过程中上调。LincRNA调节白细胞介素2受体α(IL2RA)的表达，我们将其命名为IL2RA的lincRNA调节因子(LIRIL2R)。

通过对LIRIL2R缺失的Tregs进行转录组学、表观基因组学和蛋白质组学分析，结合染色质分离、RNA纯化和测序获得LIRIL2R结合位点的整体图谱，研究者确定IL2RA是LIRIL2R的靶标。这种核lincRNA结合在IL2RA基因座的上游，调节其表观遗传格局和转录。

CRISPR介导的IL2RA基因LIRIL2R结合区的缺失导致IL2RA表达降低。值得注意的是，LIRIL2R缺陷导致Treg信号基因(例如FOXP3、CTLA4和PDCD1)表达减少，与效应器T细胞相关的基因上调(例如SATB1和GATA3)，并失去Treg介导的抑制。

LIRIL2R与IL2RA启动子上游结合并调节其表观遗传格局

图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2315363121

IL2RA上游的LIRIL2R结合是否改变了该基因座的表观遗传格局仍有待确定。此外，LIRIL2R沉默对IL2RA表达的影响远强于CRISPR-Cas9介导的IL2RA上游LIRIL2R结合区的缺失，提示LIRIL2R调控IL2RA表达的机制尚不清楚，值得进一步研究。

对LIRIL2R可能的蛋白质相互作用因子的鉴定可能会对其功能提供进一步的机械性见解。此外，LIRIL2R在人类免疫介导性疾病中的作用仍有待研究。由于数据库中缺乏LIRIL2R的注释，目前的大多数基因表达研究都没有对LIRIL2R的表达进行量化，因此关于其在不同疾病中表达的数据尚未得到探索。此外，缺乏LIRIL2R的小鼠同源物限制了我们进行活体实验的能力。（生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Syed Bilal Ahmad Andrabia et al. Long noncoding RNA LIRIL2R modulates FOXP3 levels and suppressive function of human CD4+regulatory T cells by regulating IL2RA. Proc Natl Acad Sci U S A.2024 Jun 4;121(23):e2315363121. doi: 10.1073/pnas.2315363121.