2021年10月Science期刊不得不看的亮点研究

2021年10月31日讯/生物谷BIOON/---2021年10月份即将结束了，10月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：揭示蛋白p21对衰老细胞进行免疫监视机制
doi:10.1126/science.abb3420

复杂的多细胞生物会遭受无数的细胞应激，这些应激可以通过细胞内在的适应和修复机制来控制。未能从中恢复的细胞会激活导致细胞受控死亡或细胞衰老的途径，从而限制了肿瘤转化的风险。越来越多的证据表明，细胞间的交流在应对细胞应激方面也发挥着重要作用。例如，经历DNA损伤的细胞展示促进淋巴细胞识别的细胞表面配体，并分泌吸引髓样细胞的细胞因子。此外，经历细胞衰老的细胞产生称为衰老相关分泌物表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）的生物活性分泌蛋白组（bioactive secretome），这有利于免疫系统识别衰老细胞。

因遭受应激而变得衰老的细胞与癌症以外的多种生物过程有关，包括发育、组织修复、老化和年龄相关性疾病，这可能归因于SASP的旁分泌作用。为了更好地了解衰老细胞的分子特性，来自美国梅奥诊所的研究人员在一项新的研究中试图通过筛选在应激源、细胞类型和哺乳动物物种中保守的衰老相关超级增强子附近的基因来确定衰老细胞身份的关键决定因素。通过这种方法，他们确定了p21（Cdkn1a），它编码细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂p21，并对它从细胞首次经历应激到变得衰老时的功能进行了深入分析。相关研究结果发表在2021年10月29日的Science期刊上，论文标题为“p21 produces a bioactive secretome that places stressed cells under immunosurveillance”。

P21对应激细胞进行免疫监测。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abb3420。

这些作者发现p21除了维持衰老细胞的细胞周期停滞的功能外，还在通过蛋白Rb依赖性转录（包括选定的SMAD和STAT转录因子）建立SASP方面起着突出的作用。尽管这一转录程序在衰老细胞中仍然活跃，但p21启动这一程序是对与细胞周期停滞同时发生的细胞应激作出的第一反应。由此产生的即时早期分泌蛋白组，他们称之为p21激活的分泌表型（p21-activated secretory phenotype, PASP），涉及几百种因子，包括招募巨噬细胞来监视p21升高的应激细胞（即遭受应激的细胞）的趋化因子CXCL14。在小鼠肝脏中，如果细胞在诱导后4天内使p21水平恢复正常，这些巨噬细胞就会脱离。然而，如果p21仍然升高，相邻的巨噬细胞就会向M1表型分化，而细胞毒性T淋巴细胞就会到来，在衰老的经典标志物尚未检测到时靶细胞消除。这种情况也发生在致癌性KRAS介导的p21诱导下，突出了未被发现的免疫监视机制与肿瘤抑制的生理学相关性。相比之下，CDK抑制剂p16在衰老细胞中经常升高，也通过Rb低磷酸化停止细胞周期的进展，但在小鼠肝脏中过量表达时并不诱导免疫监督。虽然p16诱导产生的即时早期分泌蛋白组主要由与PASP重叠的因子组成，但因子要少得多，而且没有CXCL14。对CDK抑制剂p21的研究进一步表明，协调诱导细胞周期停滞和免疫监视是p21的一个独特的特征。

2.Science：揭示细菌利用可交换的防御基因对抗噬菌体攻击
doi:10.1126/science.abb1083

细菌病毒，即所谓的噬菌体，会破坏细菌。细菌不断暴露在噬菌体的攻击之下。在一项新的研究中，奥地利维也纳大学微生物学家Martin Polz领导的一个研究团队如今研究了细菌如何抵御病毒捕食者，即噬菌体。该研究表明，细菌具有专门为防御噬菌体而设计的可交换 的遗传因子，使细菌群体能够令人惊讶地迅速转换其先天免疫力。细菌如何以及如何快速产生对噬菌体的抵抗力的问题对于开发基于噬菌体的疗法来对付细菌感染具有至关重要的意义。相关研究结果发表在2021年10月22日的Science期刊上，论文标题为“Rapid evolutionary turnover of mobile genetic elements drives bacterial resistance to phages”。

噬菌体，图片来自Birkbeck/Modeling。

在这项新的研究中，这些作者详细研究了细菌如何防御噬菌体。Polz解释说，“每个细菌细胞都有一套防御基因，使其能够消除某些噬菌体。我们的研究表明，这些防御基因在细菌细胞之间的交换非常迅速。这是可能的，因为它们被整合到了所谓的可移动遗传因子中， 这些遗传 因子本身可以控制它们是否以及何时从一个细胞转移到另一个细胞。”

每个细菌不仅拥有与它所属的物种的所有其他细菌共享的核心基因组，而且还包含可移动遗传因子。这种可移动、可交换的基因组在不同的细菌之间可能有所不同，但它的总体功能仍然不为人所知。这项新的研究表明，它主要为一个目的服务：噬菌体防御。相应地，与 噬菌体的斗争塑造了基因组的交换，从而塑造了细菌的进化。

3.Science：揭示大脑中参与群体中其他个体社会互动的神经元
doi:10.1126/science.abb4149

会群体在许多动物物种的行为中起着基础性作用。在群体互动中，个体的行为不仅会影响到其他个体的福祉，也会影响到其他个体的回应。因此，表征其他个体的身份及其行动和结果，对于在群体中成功互动的能力是必要的。没有这些组合的表征，就不可能有效地与其 他个体交往，也不可能理解自身的行为如何影响特定的群体成员。这也就不可能形成互利的关系，避免被其他个体利用，或者理解群体中特定个体的行为是如何相互关联的。

大多数灵长类动物，包括人类，都生活在社会群体中，个体的成功取决于与其他个体有效互动的能力。尤其是恒河猴，已知它们会形成非亲属的互动和长期的联盟。它们还从事基于个体群体成员之间互惠的互利行为。然而，灵长类动物大脑中的神经元如何精确地表征群 体的互动行为或解决对多个社会行动者进行编码的基本问题在很大程度上仍然是未知的。

在一项新的研究中，来自美国麻省总医院和哈佛医学院的研究人员开发了一种三个社会行动者模式，使用小群互动的恒河猴，结合单神经元记录和刺激技术，开始解决这些问题。相关研究结果发表在2021年10月22日的Science期刊上，论文标题为“Social agent identity cells in the prefrontal cortex of interacting groups of primates”。

成年雄性恒河猴群体执行了一种三个社会行动者任务，其中每个社会行动者都可以使用一个旋转台，依次向其他群体成员之一提供食物奖励。在这些群体互动中，这些作者发现这些恒河猴对过去提供的奖励进行了回报，当它们没有从其他群体成员那里得到奖励时就会进 行报复。他们还观察到这些恒河猴形成了互利的关系，这些关系反映了其他群体成员的声誉和过去的行为。因此，这些结果共同表明这些恒河猴一直在跟踪它们与群体中特定个体的互动，并对其他个体的行为做出适应性反应。

在这些恒河猴执行任务时，这些作者在背内侧前额叶皮层（dorsomedial prefrontal cortex, dmPFC）的一个被认为在社会行为及其功能障碍中起作用的区域中获得了单神经元记录。总体而言，这些神经元对不同群体成员的选择和奖励结果的信息进行编码，一起提供了 群体互动的高度详细说明。这些神经元在不同的空间位置追踪其他个体的行为，反映了这些恒河猴互动的社会背景和所涉及的社会行动者。它们还可靠地表征了其他个体之间的互动，即使这些互动并不涉及被记录的恒河猴本身，从而明确地将其他个体的身份与它们的具 体行为联系起来。

4.Science：发现大脑脉络丛的血管屏障在肠道炎症期间发生关闭
doi:10.1126/science.abc6108

在一项新的研究中，来自意大利多家研究机构的研究人员发现炎症性肠病（IBD）患者的抑郁和焦虑与大脑脉络丛（choroid plexus）的血管屏障关闭之间可能存在联系。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Identification of a choroid plexus vascular barrier closing during intestinal inflammation”。在这篇论文中，他们研究了肠-脑轴对炎症的反应及其与精神疾病之间的联系。

先前的研究已表明，许多IBD患者也会出现焦虑和抑郁。虽然有些人认为这种疾病是人们经历了不愉快的疾病后的自然反应，但其他人认为可能有更多的生理原因。在这项新的研究中，这些作者研究了当IBD导致的肠道炎症产生时，身体的其他部分会发生什么。为了了解更多信息，他们研究了IBD小鼠模型。

在研究实验小鼠时，这些作者发现，当IBD导致的肠道炎症发作时，身体会有一些反应，以防止炎症扩散到身体的其他部位。他们发现，其中的一种反应是关闭大脑脉络丛的血管屏障--一组为中枢神经系统产生脑脊液的细胞，同时也是防止物质在血管和脑脊液之间移动的屏障。

这些作者发现，这导致了身体内几个器官之间的沟通中断，并因此可能阻碍了一些大脑功能。对脉络丛中血管屏障封闭的小鼠进行的测试显示，小鼠的短期记忆和与焦虑有关的行为有所丧失。他们表示，他们的研究表明，IBD患者至少有一些抑郁和焦虑可能是由于脉络丛的关闭造成的。他们还提出他们的结果可能会导致其他涉及研究中枢神经系统问题的研究工作。他们最后指出，如果进一步的研究显示脉络丛的关闭导致精神疾病，那么就有可能开发出治疗方案来阻止这种关闭，同时还能阻止肠道的炎症扩散到大脑。

5.Science：揭示星形胶质细胞调节有髓轴突的兴奋性和传导速度机制
doi:10.1126/science.abh2858

在一项新的研究中，来自英国伦敦大学学院、弗朗西斯-克里克研究所和爱丁堡大学的研究人员利用免疫组化法评估星形胶质细胞与有髓轴突的相互作用，利用神经元刺激和光诱发星形胶质细胞中的钙离子释放来诱发钙离子依赖性胶质递质的释放，利用电生理学和药理学 来描述星形胶质细胞释放的物质如何可能影响有髓神经元的轴突初始段（axon initial segment, AIS）和兰氏结。传导速度的测量和计算机建模使得他们能够解释这些结果。相关研究结果发表在2021年10月15日的Science期刊上，论文标题为“Astrocyte Ca2+-evoked ATP release regulates myelinated axon excitability and conduction speed”。

星形胶质细胞调节有髓轴突的兴奋性和传导速度。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abh2858。

星形胶质细胞与进入胼胝体的大脑皮层V层中有髓神经元的轴突紧密相连。在星形胶质细胞内释放钙离子或刺激神经元的锋电位序列（spike trains）诱发星形胶质细胞内钙离子浓度的上升，从而引发这些细胞释放含ATP的囊泡。这在锥体神经元的轴突初始段和兰氏结中 引发了内向电流。药理学实验表明，这是由受体A2aR（Gs-linked adenosine A2a receptor）激活所介导的，这提示着释放的ATP被细胞外酶转化为腺苷。A2aR提高了细胞内环状AMP（cAMP）的浓度，激活了介导内向超极化激活电流的超极化激活环核苷酸门控 （hyperpolarization-activated cyclic nucleotide–gated, HCN）通道，从而使细胞去极化。在锥体神经元的轴突初始段中，A2aR的激活改变了兴奋性，从而改变了动作电位的产生，而在锥体神经元的兰氏结中，它降低了动作电位沿轴突的传导速度。

综上所述，如同在灰质中，星形胶质细胞内钙离子浓度调节ATP释放到白质的细胞外空间。在转化为腺苷后，它调节着有髓轴突的兴奋性和传导速度。在锥体神经元的轴突初始段中的兴奋性变化将导致细胞的突触输入和动作电位输出之间的关系发生变化。有髓轴突的传导 速度的改变可能通过改变细胞输出突触的动作电位到达时间而改变神经回路的功能，从而改变突触后神经元的信号整合。星形胶质细胞衍生的腺苷水平的变化可发生在清醒和睡眠状态之间，而且细胞外腺苷浓度在能量剥夺的条件下会上升。因此，腺苷水平的这些变化可 以控制白质信息流和神经回路功能。

6.Science：肌肉细胞的细胞核迁移也可促进受损肌肉的自我修复
doi:10.1126/science.abe5620

众所周知，肌肉再生是通过一个复杂的过程，涉及几个步骤，并依赖于肌肉干细胞（也称为卫星细胞）。如今，来自西班牙庞培法布拉大学、瓦伦西亚大学和葡萄牙里斯本大学医学院的研究人员描述了生理性损伤后肌肉再生的一种新机制，它不依赖于肌肉干细胞，但依 赖于肌肉细胞的细胞核重新排列。这种保护机制为更广泛地理解生理和疾病中的肌肉修复开辟了道路。相关研究结果发表在2021年10月15日的Science期刊上，论文标题为“Muscle repair after physiological damage relies on nuclear migration for cellular reconstruction”。

论文共同作者、庞培法布拉大学小组负责人Pura Muñoz-Cánoves说，“在这项研究中，我们发现了一种替代性的肌肉细胞自主的再生机制。”这些作者使用不同的体外损伤模型以及小鼠和人类的运动模型，发现在受伤后，细胞核被吸引到损伤部位，加速了称为肌纤维的 收缩单元（contractile unit）的修复。”

接下来，这些作者分析了他们观察到的这种分子机制：“我们在实验室用肌肉细胞进行的实验表明，细胞核向损伤部位的移动导致了mRNA分子的局部递送。这些mRNA分子在损伤部位被翻译成蛋白，作为用于肌肉修复的构成单元。这一发现代表了肌肉生物学、生理学和肌 肉功能障碍理解上的一个重要进展。”

具体而言，这些作者发现在小鼠和人类中，运动所经历的局部肌肉损伤会激活一种不依赖于肌肉干细胞的肌纤维自我修复机制。小鼠肌肉损伤触发了涉及钙离子、Cdc42和磷酸激酶C的信号级联反应，并通过微管和动力蛋白（dynein）将肌肉细胞的细胞核吸引到受损部位 。这些细胞核的移动加速了肌纤维的修复，并在局部递送mRNA以进行细胞重建。肌纤维自我修复是一种细胞自主的保护机制，代表了理解健康和疾病中肌肉结构恢复的一种替代性模式。

7.Science：揭示细胞毒性T细胞如何重新装上武器，进行一次又一次的杀戮
doi:10.1126/science.abe9977

细胞毒性T细胞（CTL）是免疫系统中的重要细胞，能够识别并摧毁癌细胞和受到病毒感染的细胞。这种杀伤性是由专门的溶细胞蛋白---包括穿孔蛋白和颗粒酶B---的释放所介导的，这些溶细胞蛋白来自储存的分泌颗粒。使CTL成为特别有效的杀手的一个特点是它们能够 进行持续的、连续的杀伤，单个CTL攻击多个目标，一个接一个地攻击。尽管线粒体质量与CTL抗肿瘤活性相关，但CTL表现出对糖酵解的依赖性增加，这表明对线粒体呼吸的依赖性降低。在CTL寻找、识别和杀伤它们的目标时，线粒体是否、如何或为何做出贡献，目前还 不是很清楚。

USP30（ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 30, 泛素羧基末端水解酶30）是一种已知可抑制线粒体自噬的去泛素酶，在对单基因缺失小鼠的大规模筛选中被确定为CTL杀伤性的调节因子。这些结果表明线粒体可能在CTL生物学特性中发挥了一种以前未被重视的作用 。因此，在一项新的研究中，来自英国剑桥大学和邓迪大学的研究人员获得了来自USP30缺陷小鼠的CTL，以研究这种缺陷的性质，并了解它如何影响CTL的杀伤性。相关研究结果发表在2021年10月15日的Science期刊上，论文标题为“Mitochondrial translation is required for sustained killing by cytotoxic T cells”。

USP30缺陷小鼠的T细胞发育不受影响。然而，一旦遭受激活，CD8+T细胞产生的CTL具有急性线粒体损失和杀伤力受损。USP30缺陷的CTL的细胞毒性随着时间的推移而减弱，表明其持续杀伤力有缺陷。尽管Usp30-/- CTL失去了线粒体并降低了氧化磷酸化，但是它们的迁移 能力、信号传递和分泌---这些都是CTL杀伤性所需的---都是完整的。然而，这些作者发现Usp30-/- CTL的分泌颗粒大小减少，新合成的关键溶细胞蛋白---穿孔蛋白和颗粒酶B---的中间产物也减少。这表明在蛋白从头合成过程中存在内在的缺陷，而这种蛋白从头合成正 是持续杀伤所必需的。

线粒体调节CTL的持续杀伤性，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe9977。

监测蛋白翻译发现Usp30-/- CTL的蛋白合成明显减少。通过使用质谱法了解蛋白翻译缺陷是否同样影响所有的蛋白质，他们发现只有一部分细胞质蛋白受到影响，包括杀伤反应的关键介质：颗粒酶B、穿孔蛋白和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）。CTL 不需要有效的氧化磷酸化来维持它们的细胞毒性。然而，用多西环素或氯霉素选择性地抑制线粒体翻译，削弱了溶细胞蛋白的翻译，这表明线粒体翻译在持续的CTL杀伤中起着重要作用。

线粒体翻译如何选择性地影响溶细胞蛋白的翻译并调节CTL的杀伤能力？mTOR信号和整合应激反应（integrated stress response）的激活都没有引起Usp30-/-CTL的细胞翻译和杀伤性丧失。然而，在USP30剔除的CTL和经过多西环素处理的CTL中，可以兼作RNA结合蛋白 （RBP）的代谢酶的表达发生了改变。因此，这些研究结果表明RBP的转录后调节--一种在CTL中被充分描述的现象---可能调控USP30缺失后检测到的蛋白合成选择性下调。

8.Science：特定肠道细菌可导致前列腺癌生长和激素治疗抗性
doi:10.1126/science.abf8403

在一项新的研究中，来自瑞士意大利语区大学、瑞士南部肿瘤研究所和英国伦敦癌症研究所等研究机构的研究人员发现常见的肠道细菌可以促进前列腺癌的生长，并使这种癌症能够逃避治疗的影响。他们揭示了肠道细菌通过提供促进生长的雄激素的替代来源如何促进晚期前列腺癌的进展以及它们对激素疗法的抵抗。相关研究结果发表在2021年10月8日的Science期刊上，论文标题为“Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis”。

图片来自Unsplash/CC0 Public Domain。

激素疗法是晚期前列腺癌的标准治疗方法，通过降低雄激素的水平而发挥作用。但是，这些作者发现，患者体内的低雄激素水平可以推动肠道细菌的扩张，这些肠道细菌可以成为维持前列腺癌生长的激素工厂。

鉴于这些“肠道细菌”在癌症中可能发挥的作用，这些作者研究了患有前列腺癌的男性患者的肠道细菌是否也能改变患者的激素代谢，从而影响癌症的生长。他们发现，在患有前列腺癌的小鼠身上清除所有的肠道 细菌，可以减缓肿瘤的生长，并推迟激素抵抗的出现。他们还发现，将患有激素抵抗性前列腺癌的小鼠的粪便移植到尚未出现激素抵抗性的低雄激素水平的小鼠身上，会促进肿瘤的生长。他们在小鼠身上证实，肠道细菌能够利用前体分子制造雄激素。

为了将这些研究结果转化为人类，这些作者分析了正在英国皇家马斯登NHS基金会信托医院（The Royal Marsden NHS Foundation Trust）接受治疗的患者的肠道细菌。他们研究了两组不同的患者---19名所患前列腺癌对激素治疗仍有反应的男性和55名患有晚期激素抵抗性前列腺癌的男性。将激素抵抗性前列腺癌患者的粪便移植到所患前列腺癌没有激素抵抗性的小鼠身上，促进了肿瘤的生长和激素抵抗性。他们还分析了前列腺癌男性患者粪便中的微生物遗传物质，并确定了一种特定的细菌---瘤胃球菌（Ruminococcus）---可能在激素抵抗性的产生中发挥了重要作用。相比之下，粪普雷沃氏菌（Prevotella stercorea）与有利的临床结果有关。

9.Science：短脉冲电刺激苍白球中特定神经元亚群延长了脑深部刺激的治疗益处
doi:10.1126/science.abi7852

在一项新的研究中，来自美国卡内基梅隆大学的研究人员找到了一种使脑深部刺激（deep brain stimulation, DBS）更加精确的方法，从而使治疗效果超过目前可用的治疗方法。这一发现将极大地推动帕金森病研究。相关研究结果发表在2021年10月8日的Science期刊上，论文标题为“Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis”。论文通讯作者为卡内基梅隆大学生物科学副教授Aryn Gittis。

Gittis在2017年为这种治疗方法奠定了基础，当时她的实验室确定了大脑运动回路中的特定类别的神经元，靶向这些神经元可为帕金森病模型中的运动症状提供持久的缓解。在这项新的研究中，Gittis实验室使用了光遗传学，这是一种利用光来控制经过基因改造的神经元的技术。然而，光遗传学目前不能用于人类。从那时起，她一直在努力寻找一种更容易转化为帕金森病患者的策略。她的团队在小鼠身上发现了一种新的DBS方案，该方案使用短脉冲电刺激。

Gittis说，“与其他现有的治疗方法相比，这是一个很大的进步。在其他DBS方案中，一旦关闭电刺激，症状就会回来。这种新的DBS方案似乎能提供更持久的益处---持续时间至少比传统DBS长四倍。”

在这种新的DBS方案中，这些作者针对苍白球（globus pallidus）---大脑基底神经节中的一个区域---中的特定神经元亚群进行短脉冲电刺激。Gittis说，科学家们多年来一直试图找到以这种细胞类型特异性的方式提供刺激的方法。她说，“这个概念并不新鲜。我们使用了一种‘自下而上’的方法来驱动细胞类型的特异性。我们研究了这种细胞类型的生物学，确定了驱动它们的信号输入。我们找到了一个让我们可以利用基础生物学的最佳点。”

3.Science：在试管中重建完整的生物钟并研究它的工作机制
doi:10.1126/science.abd4453

我们生理机理的几乎每一个方面的日周期（daily cycle）都是由我们细胞中的生物钟（biological clock）---也称为昼夜节律钟（circadian clock）---驱动的。生物钟蛋白（clock protein）的周期性相互作用使生命的生物节律与白天和黑夜的日周期保持一致，这不仅发生在人类和其他复杂的动物身上，甚至发生在简单的单细胞生物中，如蓝细菌（即蓝藻）。

在一项新的研究中，来自美国加州大学圣克鲁兹分校、加州大学默塞德分校和加州大学圣地亚哥分校的研究人在试管中重建了蓝藻的昼夜节律钟，使他们能够实时研究生物钟蛋白的节律性相互作用，并了解这些相互作用如何使生物钟对基因表达施加控制。相关研究结果发表在2021年10月8日的Science期刊上，论文标题为“Reconstitution of an intact clock reveals mechanisms of circadian timekeeping”。

在体外重建完整的生物钟，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abd4453。

这项新研究建立在日本研究人员以前的研究工作---在2005年重建了蓝藻昼夜节律振荡器（circadian oscillator），即生物钟的基本24小时计时回路---的基础之上。该昼夜节律振荡器由三种相关蛋白组成：KaiA、KaiB和KaiC。在活细胞中，来自这种昼夜节律振荡器的信号通过其他蛋白传递，以控制昼夜循环中的基因表达。

这种新的体外生物钟除了这三种昼夜节律振荡器蛋白外，还包括两种激酶蛋白（SasA和CikA）以及一种DNA结合蛋白（RpaA）及其DNA靶标。这两种激酶蛋白的活性通过与这种昼夜节律振荡器相互作用而改变。

LiWang解释说，“SasA和CikA分别激活RpaA和使RpaA失活，使其有节律地结合和不结合DNA。在蓝藻中，这种在其基因组中100多个不同位点的有节律的结合和不结合，激活和抑制了许多对健康和生存重要的基因的表达。”

利用荧光标记技术，这些作者能够跟踪所有这些生物钟组分之间的相互作用，因为这整个系统在许多天甚至几周内都伴随着昼夜节律振荡。该系统使得他们能够确定SasA和CikA如何增强这种昼夜节律振荡器的稳健性，从而在KaiABC蛋白本身会停止振荡的条件下保持它的运行。

10.Science：头颈鳞状细胞癌的蛋白网络图谱可揭示PIK3CA突变体的药物敏感性
doi:10.1126/science.abf2911

过去十年的基因组测序工作已经对数千种肿瘤的遗传景观进行了分析，并巩固了癌症是一种高度异质性疾病的概念。这些测序工作的证据显示，数千个基因在癌症中发生改变，呈现出高度的复杂性，很难转化为分子或临床理解比如，头颈鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）是全球第六大最常见的恶性肿瘤，尽管有大量的数据详细说明了这种肿瘤类型的基因改变，但很少有针对性的治疗方法。因此，HNSCC为应用网络生物学方法识别新的治疗靶标和进一步了解现有靶标提供了机会。

在一项新的研究中，为了描述HNSCC的蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interaction, PPI）景观，来自美国加州大学圣地亚哥分校和加州大学旧金山分校的研究人员根据对HNSCC肿瘤进行的癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）分析所确定的分子通路改变来选择蛋白。另外的蛋白是根据存在复发性点突变的基因或以前发表的与HNSCC有关的基因添加的。PIK3CA（编码磷酸肌苷3-激酶的α催化亚基的基因）是HNSCC中最常见的突变癌基因，尽管对一些典型的突变进行了很好的研究，但有许多非典型的突变还不太了解。这些作者对三种细胞系进行了亲和纯化-质谱分析（AP-MS），以检测HNSCC中经常改变的31个基因，以及16个PIK3CA突变。其中的两种细胞系是具有HNSCC患者RNA特征的HNSCC细胞系，剩下的一种细胞系是食道非肿瘤细胞系。相关研究结果发表在2021年10月1日的Science期刊上，论文标题为“A protein network map of head and neck cancer reveals PIK3CA mutant drug sensitivity”。

HNSCC蛋白相互作用组分析，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abf2911。

这种网络分析发现了771个来自癌细胞和非癌变细胞的蛋白-蛋白相互作用，包括野生型蛋白和突变型蛋白异构体。这些作者发现这些相互作用中有84%以前没有在公共数据库中报道过，这就提供了丰富的与癌症有关的新相互作用资源。

这些数据揭示了以前未被发现的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶3与鸟嘌呤核苷酸交换因子Daple的相互作用导致Gαi和PAK1/2的激活，从而促进癌细胞迁移。这种信号通路和细胞迁移可以被FGFR抑制剂有效抑制。（生物谷 Bioon.com）