Nature：利用开发出的新方法在清除白血病患者体内血细胞的同时建立新的血液系统

在一项新的研究中，来自巴塞尔大学的研究人员开发出一种方法，在“移除”受白血病影响的血液系统的同时，用供者的造血干细胞建立一个新的、健康的血液系统。他们报告了在动物实验和实验室人体细胞实验中取得的可喜成果。相关研究结果于2024年5月22日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Selective haematological cancer eradication with preserved haematopoiesis”。

在白血病的侵袭性病例中，治愈的唯一机会就是用健康的血液系统取代患病的血液系统。虽然移植捐献的造血干细胞是一种行之有效的治疗方式，但对患者来说却是一个繁重的过程。首先，要使用化疗清除人体自身的造血干细胞和大部分血细胞。然后，主治医生才将来自合适供者的造血干细胞静脉注射给患者。这一过程存在副作用和潜在并发症。

论文通讯作者、巴塞尔大学生物医学系教授Lukas Jeker及其研究团队采用了一种不同的方法。他们在这篇论文中描述了如何有针对性地清除白血病患者体内的所有血细胞，同时建立新的血液系统。

血液系统的混音控制台

Jeker 团队建立的系统可以想象成一个混音控制台，DJ 在调高第二首歌曲音量的同时逐渐降低第一首歌曲的音量，直到第一首歌曲完全消失，只有第二首歌曲可以听到。

这种渐弱过程的工作原理如下：与细胞毒性药物偶联的特异性抗体会根据一种表面结构识别患者体内的所有血细胞。这种表面结构标志物对所有不同类型的血细胞（包括健康和患病血细胞）都是通用的，但不会出现在身体的其他细胞上。因此，这种抗体-药物偶联物可以一点一点地识别并摧毁患病血液系统中的所有细胞。

在这一过程中，第二首歌曲也开始了---即患者从合适的供者那里接受新的健康血细胞移植。为了防止这种抗体-药物偶联物也攻击新的造血干细胞或其产生的血细胞，这些作者利用基因工程技术有针对性地改造了供者的造血干细胞。具体来说，他们在表面分子中引入微小的变化，使抗体无法识别新的血细胞。他们将这种对供者造血干细胞的定向改造称为“屏蔽”，因为它对癌症治疗起到了保护作用。

精心寻找合适的调节因子

论文第一作者Simon Garaudé和Romina Matter-Marone博士与一个由生物信息学家、生物化学家、基因工程专家以及来自学术界和工业界的临床医生组成的跨学科团队合作，从众多血细胞表面分子中挑选出最合适的目标结构，以及对这种渐弱过程的最佳保护性修饰。被选中的分子被称为 CD45，在实验室中对小鼠和人类细胞进行的实验表明它极具前景。

Jeker 解释说，“我们需要一种表面分子，它尽可能以大致相同的频率出现在包括白血病细胞在内的所有血细胞上，但又不出现在体内其他细胞上。”

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07456-3

CD45符合这一要求，同时也适合“屏蔽”——换句话说，可以在供者的造血干细胞上对它进行修饰，使这些细胞免受癌症治疗的影响，但CD45的功能仍完全正常。

癌症以外的应用

Matter-Marone解释说，“对于那些健康状况与造血干细胞移植所需的化疗不相容的患者，这种新方法可以为新的治疗方案铺平道路。虽然还需要进一步的测试和优化，但我们的目标是在短短几年内开始初步临床试验。”

Garaudé解释说，这种“血液系统的混音控制台”还开辟了更多的可能性。“我们展示了如何利用血细胞清除方法‘看不见’的细胞来更换整个血液系统”。

他说，这是向可编程血液系统迈出的重要一步，这种血液系统还可能根据需要承担多种功能，比如对严重的基因缺陷校正或赋予对特定病毒（如HIV）的抵抗力。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Simon Garaudé et al. Selective haematological cancer eradication with preserved haematopoiesis. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07456-3.