Nat Commun：精准医疗的钥匙？单细胞测序解锁人类系统性硬化症治疗新策略

在当今医学界，自身免疫性疾病如同一场没有硝烟的战争悄无声息地侵蚀着人们的健康，其中，系统性硬化症（SSc，systemic sclerosis）以其复杂的临床表现和高度的异质性成为了研究的热点和难点。据全球疾病负担研究显示，系统性硬化症的全球患病率约为百万分之一，患者常伴随多种器官受累，比如间质性肺病（ILD）和硬皮病肾危象（SRC）等，这些并发症不仅会严重影响患者的生活质量，还可能导致患者死亡，特别是间质性肺病和硬皮病肾危象，其发生率分别高达50%和1-14%，常常会成为SSc患者死亡的主要原因之一。因此，深入探究系统性硬化症的免疫细胞异常并揭示其临床异质性的根源对于开发有效的治疗策略至关重要。

尽管系统性硬化症的临床表现多种多样，但其背后的免疫学机制尚未完全阐明，特别是针对不同器官受累的系统性硬化症患者，其免疫细胞亚群是否存在特异性变化，这些变化又如何影响疾病的进展，这些问题亟待解决。

日前，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Single-cell analysis reveals immune cell abnormalities underlying the clinical heterogeneity of patients with systemic sclerosis”的研究报告中，来自日本大阪大学等机构的科学家们通过单细胞RNA测序技术（scRNA-seq）全面分析了系统性硬化症患者机体的外周血单核细胞（PBMC），揭示了与间质性肺病和硬皮病肾危象等器官并发症相关的免疫细胞异常，从而为系统性硬化症的精准治疗提供理论依据。

全面单细胞分析揭示了系统性硬化症患者与健康供体的免疫特征差异

文章中，研究人员招募了21名未接受过免疫抑制治疗的系统性硬化症患者和6名健康对照者，采集其外周血样本进行scRNA-seq分析，研究者所采用的技术包括10× Genomics Chromium平台进行单细胞文库构建及CITE-seq技术同时检测基因和表面蛋白表达。实验材料包括各种抗体、试剂盒等，整个研究的实验流程包括外周血单核细胞分离、单细胞悬液制备、文库构建、测序数据分析等步骤，通过UMAP降维、差异丰度分析、差异基因表达分析等方法，研究人员揭示了系统性硬化症患者外周血单核细胞中免疫细胞亚群的特异性变化。

研究结果表明，外周血单核细胞患者的外周血单核细胞中存在显著的免疫细胞异常，具体来说，硬皮病肾危象患者外周血中EGR1+CD14+单核细胞亚群显著富集，这些细胞能激活NF-κB信号通路从而分化为组织损伤性巨噬细胞，并在肾脏损伤部位积累，此外，间质性肺病患者的外周血和肺组织中均富集了具有II型干扰素签名的CD8+T细胞亚群，这些细胞的迁移或会促进间质性肺病的进展。进一步的空间转录组分析证实，硬皮病肾危象患者肾脏组织中纤维化相关巨噬细胞会发生积累，且会与受损的近端肾小管细胞密切接触并共同促进肾脏纤维化。

文章中，研究人员还通过scRNA-seq技术首次揭示了系统性硬化症患者外周血单核细胞中与间质性肺病和硬皮病肾危象等器官并发症相关的免疫细胞异常。EGR1+CD14+单核细胞和II型干扰素签名的CD8+T细胞亚群分别被鉴定为这两种疾病的关键免疫细胞亚群，这些发现不仅揭示了系统性硬化症患者机体的免疫病理学机制，还为开发针对特定免疫细胞亚群的治疗策略提供了新思路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Shimagami, H., Nishimura, K., Matsushita, H. et al. Single-cell analysis reveals immune cell abnormalities underlying the clinical heterogeneity of patients with systemic sclerosis. Nat Commun 16, 4949 (2025). doi：10.1038/s41467-025-60034-7