Nat Commun：揭示癌细胞能选择性地装载“无人机”从而抑制宿主机体T细胞浸润肿瘤的分子机制

如今，检查点抑制剂药物已经改变了很多癌症患者治疗的游戏规则，然而，大约有70%的患者对这些疗法并没有反应，这种疗法是通过移除免疫系统对肿瘤的制动装置来发挥作用的；研究人员发现，在某些没有反应的患者中，免疫系统的杀伤性T细胞（正常情况下其能消除癌细胞）并不能穿透肿瘤的边界。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“HRS phosphorylation drives immunosuppressive exosome secretion and restricts CD8+ T-cell infiltration into tumors”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种能阻断杀伤性T细胞渗入肿瘤的分子机制，相关研究或为研究人员提供了一种新型工具来帮助预测患者如何对检查点抑制剂药物产生反应。

研究者Guo说道，肿瘤的浸润对于检查点阻滞疗法的成功至关重要，因为T细胞的浸润是非常关键的，因此理解其发挥作用以及何时不发挥作用背后的分子机制就显得尤为重要了。此前研究中，研究者深入阐明了癌变肿瘤是如何分泌外泌体的，外泌体是一种能作为生物无人机的小囊泡结构，其能在远离原发性肿瘤的位点与免疫系统作战，此前研究人员发现，装载PD-L1的外泌体能促使T细胞在其抵达肿瘤前发生死亡，从而就会导致无效攻击的发生。PD-L1蛋白能与T细胞表面的PD-1蛋白相互作用，从而关闭T细胞的抗癌反应，如果将外泌体视为“无人机”的话，PD-L1或许就是装载在无人机上的武器。

科学家揭示癌细胞能选择性地装载“无人机”从而抑制宿主机体T细胞浸润肿瘤的分子机制。

图片来源：Guo lab/Nature Communications

很多检查点抑制剂药物都能阻断这种相互作用，从而在某些情况下使得T细胞能继续保持活力并准备战斗，这项研究中，研究人员就想通过研究理解癌细胞是如何装载携带PD-L1的“无人机”的，以及是否这种活动能预防T细胞浸润到肿瘤中。研究人员将注意力转移到了癌细胞产生外泌体的过程，并特别关注了一种名为HRS的分子，该分子是参与分拣置于外泌体中的“货物”的大型蛋白复合体ESCRT的其中一个成员，在实验室中，研究人员研究了转移性黑色素瘤细胞，结果发现，一种在黑色素瘤中被激活的名为ERK的酶类能经常向HRS添加磷酸基团。

随后研究人员创建了不同的癌细胞系，其中一部分携带常规的HRS，而另一部分所携带的HRS则会出现磷酸化水平的升高或降低，暴露于高度磷酸化HRS的小鼠相比暴露于其它形式的HRS的小鼠而言，其机体中的肿瘤会快速生长，这些动物肿瘤中T细胞浸润的水平也相对较低。当研究人员给携带高度磷酸化HRS的小鼠服用阻断PD-1的检查点抑制剂药物时，他们发现，其机体中的肿瘤并不会产生反应，然而，当加入ERK抑制剂药物时，肿瘤就会发生萎缩，深入研究后，研究者发现，磷酸化HRS所加工处理的外泌体或许携带有富含PD-L1的“货物”，从而就能促使肿瘤对检查点阻滞疗法产生耐受性。

是会上，当研究人员分析来自黑色素瘤患者的组织样本时，他们发现，肿瘤的不同区域都含有不同的磷酸化HRS，较高的水平或与T细胞浸润水平降低有关，在含有大量磷酸化水平的肿瘤区域中，T细胞依然会停留在肿瘤边界之外，其或许就无法穿越肿瘤。本文研究结果表明，对癌症患者的肿瘤筛查HRS的磷酸化水平或许能帮助确定是否其会对检查点抑制剂药物产生反应，此外，本文研究结果或许还指出了另一种增强免疫系统抵御癌症的策略，即降低HRS的磷酸化水平，ERK抑制剂或许就是一种可能性，但其或许具有一定的毒性。在理想情况下，一种能阻断HRS磷酸化的药物或许就能预防其首先将PD-L1装载到外泌体中。

后期，研究人员将会继续调查肿瘤细胞是如何能被选择在外泌体中运送货物，反过来，也能帮助阐明T细胞是如何选择性地发送自身的外泌体来进行反击的。综上，本文研究结果揭示了肿瘤细胞中HRS的磷酸化如何通过诱导PD-L1+免疫抑制性外泌体来调节机体的抗肿瘤免疫力，同时研究者还发现，HRS的磷酸化阻滞或许能作为一种新型潜在策略来改善癌症免疫疗法的治疗效率。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Guan, L., Wu, B., Li, T. et al. HRS phosphorylation drives immunosuppressive exosome secretion and restricts CD8+ T-cell infiltration into tumors. Nat Commun 13, 4078 (2022). doi：10.1038/s41467-022-31713-6